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商品名稱:長江藥業(yè)注射用嗎替麥考酚酯

批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字05042H388

功能主治:本品應(yīng)該與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇類激素聯(lián)合使用，用于同種腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的預(yù)防�？商娲鷨崽纣溈挤吁ツz囊和片劑，建議用于不能口服者。

用法用量:使用方法和藥物配置：靜脈使用本品必須使用5％的葡萄糖溶液配置，兩小瓶相當(dāng)于1克劑量，建議濃度為6毫克/毫升，宜采用兩步稀釋法。第一步：1.每一小瓶中注入20毫升5％葡萄糖溶液并搖勻。注意無菌操作。2.輕輕搖動小瓶使藥品溶解（若室溫低，可微熱）。3.溶解后溶液應(yīng)為無色至淡黃色液體，無雜質(zhì)和沉淀物。否則應(yīng)棄去不用。第二步：1.用125毫升5％的葡萄糖溶液將溶液進一步溶解，最終藥物濃度約為6毫克/毫升左右。2.觀察溶液是否透明、無雜質(zhì)，否則應(yīng)棄去不用。本品溶液應(yīng)在配制后立即或4小時內(nèi)使用。用量：本品首次劑量應(yīng)在腎移植后24小時內(nèi)使用，持續(xù)14日。推薦劑量為一次1克，一日2次。

通用名稱：
注射用嗎替麥考酚酯

功能主治：
?本品應(yīng)該與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇類激素聯(lián)合使用，用于同種腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的預(yù)防�？商娲鷨崽纣溈挤吁ツz囊和片劑，建議用于不能口服者。

用法用量：
使用方法和藥物配置：靜脈使用本品必須使用5％的葡萄糖溶液配置，兩小瓶相當(dāng)于1克劑量，建議濃度為6毫克/毫升，宜采用兩步稀釋法。第一步：1.每一小瓶中注入20毫升5％葡萄糖溶液并搖勻。注意無菌操作。2.輕輕搖動小瓶使藥品溶解（若室溫低，可微熱）。3.溶解后溶液應(yīng)為無色至淡黃色液體，無雜質(zhì)和沉淀物。否則應(yīng)棄去不用。第二步：1.用125毫升5％的葡萄糖溶液將溶液進一步溶解，最終藥物濃度約為6毫克/毫升左右。2.觀察溶液是否透明、無雜質(zhì)，否則應(yīng)棄去不用。
本品溶液應(yīng)在配制后立即或4小時內(nèi)使用。
用量：本品首次劑量應(yīng)在腎移植后24小時內(nèi)使用，持續(xù)14日。推薦劑量為一次1克，一日2次。

劑型：
注射劑

不良反應(yīng)：
口服本藥的安全性研究資料：由于原發(fā)性疾病的存在和其他藥物的同時使用，往往難于確定免疫抑制劑的不良反應(yīng)。
主要不良反應(yīng)包括：腹瀉、白細(xì)胞減少，敗血癥、嘔吐和某些類型的感染。Ⅲ期臨床試驗中不良反應(yīng)，發(fā)生率≥10％者有：全身性：敗血癥、感染、腹痛、發(fā)熱、胸痛、頭痛、背痛、乏力、疝、腹水、寒戰(zhàn)、腹膜炎、腹部膨��；血液淋巴系統(tǒng)：貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、低色素性貧血、白細(xì)胞增多、淤斑；泌尿生殖系統(tǒng)：泌尿系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)功能失常、腎小管壞死、血尿、少尿；心血管系統(tǒng)：高血壓、低血壓、心血管病變、心動過速、心率失常、心動過緩、心包滲出、心力衰竭；代謝營養(yǎng)系統(tǒng)：高鉀血癥、高血糖、低磷血癥、低鉀血癥、高膽固醇血癥、外周性水腫、水腫、肌酐增加、血尿素氮增加、乳糖酸脫氫酶增加、SGOT升高、血容量增多、低鎂血癥、酸中毒、SGPT升高、低鈣血癥、體重增加、高尿酸血癥、膽紅素血癥；消化系統(tǒng)：腹瀉、嘔吐、便秘、惡心、消化不良、口腔念珠菌病、肝功能檢查異常、胃腸脹氣、厭食、膽囊炎、肝炎、黃疸；呼吸系統(tǒng)：肺氣腫、感染、呼吸困難、氣管炎、咽炎、咳嗽、鼻竇炎、胸膜炎、哮喘、肺炎、肺擴張不全；皮膚及附屬器官：單純皰疹、粉刺、皮膚病、騷癢、多汗；神經(jīng)系統(tǒng)：眩暈、失眠、震顫、焦慮、感覺異常、張力亢進、沮喪、興奮、嗜睡、精神緊張；骨骼肌肉系統(tǒng)：腿痙攣，肌無力、肌痛。
本藥每日2克的安全性高于本藥每日3克。治療組感染略多見，多與巨細(xì)胞病毒有關(guān)。消化系統(tǒng)疾病中，本藥較硫唑嘌呤組和安慰劑組腹瀉發(fā)生率明顯增高，嘔吐也略有增多。各組泌尿系統(tǒng)感染均多見，本藥組略高。白細(xì)胞減少癥亦多見，尤其多見于每日3克組。與本藥每日2克組和對照組相比較，本藥3克組中巨細(xì)胞病毒組織侵襲疾病較為多見。侵襲性假絲酵母和侵襲性曲菌病的發(fā)生率也略有增加。有三項移植排斥反應(yīng)研究發(fā)現(xiàn)，同樣聯(lián)合使用其他免疫抑制劑，本藥和對照組的致死性感染發(fā)生率相近。
隨訪患者1483例1年以上，對照組同種腎移植患者惡性腫瘤的發(fā)生率與文獻(xiàn)報道相似。本藥治療組淋巴增生性疾病發(fā)生略高于（0.6－1.0％）對照組和硫唑嘌呤組。嚴(yán)重腎功能損害者，單劑口服本藥時MPA和MPAG血漿AUCs增高。使用劑量不宜超過1克，每日二次，并需密切注意病情變化。對移植腎功能延遲的腎移植患者無需調(diào)整劑量，但需注意病情變化。

禁忌：
1.對嗎替麥考酚酯或者麥考酚酸高度敏感者禁用。
2.對聚山梨酯80過敏者禁用。

注意事項：
接受免疫抑制劑（包括本品）治療者，淋巴瘤、其他惡性腫瘤的發(fā)病率增加，尤其來源于皮膚的惡性腫瘤，其危險性與免疫抑制劑的使用劑量和時間有關(guān)，而與藥物種類無關(guān)，需使用遮光設(shè)備以減少陽光和紫外線照射。須注意免疫系統(tǒng)過度抑制會增加感染幾率，況且臨床試驗中還聯(lián)合使用其他免疫抑制劑如抗胸腺細(xì)胞球蛋白、OKT3、環(huán)孢素、糖皮質(zhì)激素類等。
同樣聯(lián)合使用其他免疫抑制劑，口服和靜脈給予本藥發(fā)生致命性感染的幾率相似。每天口服本藥3克組有2％以上的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的白細(xì)胞減少（白細(xì)胞絕對計數(shù)<500/微升）。因此，服用本品的患者應(yīng)監(jiān)測白細(xì)胞計數(shù)。白細(xì)胞減少的出現(xiàn)可能與使用本品或/和其他治療、病毒感染或/和其他因素有關(guān)。
實驗室監(jiān)測：治療第一月內(nèi)，應(yīng)每周進行血常規(guī)檢查。第二月和第三月內(nèi)每月檢查兩次，以后每月檢查一次直至一年。如白細(xì)胞進一步減少，絕對計數(shù)<1.3×103/微升，應(yīng)停藥或減少劑量，并密切觀察患者情況。約3％的患者出現(xiàn)消化道出血，而胃腸道穿孔（結(jié)腸、膽囊等）少見。使用本品會使消化道不良反應(yīng)率增高，如消化性潰瘍、出血和穿孔等。因此，應(yīng)慎用于活動性、嚴(yán)重消化系統(tǒng)疾病患者。腎移植患者應(yīng)使用本品1克每日二次（總劑量每日2克），并聯(lián)合使用環(huán)孢素和糖皮質(zhì)激素。如無禁忌，應(yīng)即刻改為口服。將本品稀釋至約6毫克/毫升，靜脈緩慢輸注超過2小時。速度約為84毫升/小時（總劑量約為1克）。
警告：本品禁忌靜脈快速滴注或推注。
特殊劑量說明：白細(xì)胞降低者（白細(xì)胞絕對計數(shù)<1.3×103/微升），應(yīng)停用本品或減少劑量。腎功能嚴(yán)重?fù)p害者：腎功能是嚴(yán)重?fù)p害者在腎移植后短期使用本品，劑量不宜超過1克，每日二次。同時應(yīng)密切觀察病情變化。對移植腎功能延遲者，不必調(diào)整劑量。

成份：
本品主要成分為嗎替麥考酚酯。2-嗎啉代乙基（E）-6-(1,3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-異苯并呋喃基)-4-甲基-4-己烯酸酯。

性狀：
本品為白色至類白色的疏松塊狀物或粉末

孕婦及哺乳期婦女用藥：
本藥對妊娠小鼠的胎兒器官發(fā)育有不良影響。但對妊娠婦女尚無此類報告。故僅必需時才用于妊娠婦女；建議妊娠試驗陰性時才使用。妊娠開始時，應(yīng)該向醫(yī)生進行咨詢；初用本品，治療期間和中斷治療后6周應(yīng)采取有效的避孕措施。動物試驗證實：嗎替麥考酚酯可通過乳汁排泄。在人類能否通過乳汁排泄尚不清楚。鑒于許多藥物可以通過乳汁排泄，且嗎替麥考酚酯對哺乳期嬰兒有不良影響，因此需要權(quán)衡利弊，決定停藥或停止哺乳。

兒童用藥：
兒童患者中的安全性和治療尚未確定，其藥物代謝動力學(xué)資料亦有限。

老年用藥：
老年人推薦劑量為1克，每日二次。

藥物相互作用：
阿替洛韋：與單獨使用相比較，嗎替麥考酚酯聯(lián)合使用阿替洛韋時MPAG和阿替洛韋的血漿濃度均增高。與阿替洛韋相同，MPAG血漿濃度在腎功能損害時增高。兩種藥物可競爭性地通過腎小管排泄，從而使血藥濃度進一步增高。
含氫氧化鎂和氫氧化鋁的抗酸藥物：當(dāng)與抗酸劑聯(lián)合使用時，嗎替麥考酚酯的吸收減少。
環(huán)孢素A：嗎替麥考酚酯對環(huán)孢素A的藥物代謝動力學(xué)無影響。
更昔洛韋：尚未發(fā)現(xiàn)二者之間有相互作用。
口服避孕藥：目前觀察嗎替麥考酚酯和1毫克炔諾酮/35微克炔雌醇的藥物代謝動力學(xué)有相關(guān)作用，但長期使用對避孕藥的影響尚不明了。
甲氧芐啶/磺胺甲噁唑：未見對MPA生物利用度影響的報道。
其他：嗎替麥考酚酯和丙磺舒聯(lián)合使用可使猴血漿MPAG曲線下面積升高3倍。因此，凡能和MPAG競爭腎小管排泄途徑的藥物，聯(lián)用會使兩者的血漿濃度均增高。

藥理作用：
1.藥理作用
嗎替麥考酚酯（MMF）是霉酚酸（MPA）的2-乙基酯類衍生物。MPA是高效、選擇性，非競爭性、可逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH）抑制劑，可抑制鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑。MPA對淋巴細(xì)胞具有高度選擇作用。抑制淋巴細(xì)胞增殖所需的MPA濃度，對大多數(shù)淋巴細(xì)胞無抑制作用，MPA還能通過直接抑制B細(xì)胞的增殖來抑制抗體的形成。治療量的MMF并不抑制多糖激活人外周血淋巴細(xì)胞產(chǎn)生白介素-Ⅰ，也不抑制有絲分裂原激活的外周淋巴細(xì)胞合成白介素-Ⅱ和其受體表達(dá)，這點也不同于環(huán)孢霉素、FK-506。此外，MPA介導(dǎo)的體外淋巴細(xì)胞三磷酸鳥苷的耗竭可抑制甘露糖和巖藻糖轉(zhuǎn)化成糖蛋白。通過這種機制，MPA可降低淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞在慢性炎癥部位的聚集。MMF主要通過干擾嘌呤代謝起作用。機體細(xì)胞合成嘌呤核苷酸主要包括兩個途徑，即經(jīng)典途徑及補救途徑。單磷酸次黃嘌呤脫氫酶（IMPDH）是經(jīng)典途徑的關(guān)鍵限速酶之一，它存在兩種同功異構(gòu)體（Ⅰ型和Ⅱ型），當(dāng)淋巴細(xì)胞刺激分化時，Ⅱ型IMPDH基因表達(dá)明顯上調(diào)，而Ⅰ型IMPDH基因的表達(dá)不變。MPA是一IMPDH潛在的、選擇的、可逆的、非競爭性的抑制劑，Ⅱ型IMPDH對其極為敏感（對其抑制作用為Ⅰ型的4～5倍），MPA通過抑制IMPDH使細(xì)胞內(nèi)鳥苷酸（GTP和dGTP）耗竭，從而干擾DNA的合成，使細(xì)胞固定于G1-S期不能增殖。研究表明，人的T和B淋巴細(xì)胞不同于其他細(xì)胞，它高度依賴經(jīng)典途徑合成鳥嘌呤核苷酸，因而MMF對淋巴細(xì)胞表現(xiàn)出較其他細(xì)胞更強的抗增殖效應(yīng)。MMF通過抑制IMPDH的活性，明顯降低淋巴細(xì)胞內(nèi)GTP和dGTP含量，生物學(xué)效應(yīng)表現(xiàn)為腺苷酸/鳥苷酸比例失調(diào)，影響DNA的合成；在DNA合成期阻斷細(xì)胞增殖，使細(xì)胞數(shù)量減少。
2.毒理作用
1）急性毒性試驗：成年小鼠口服急性毒性研究顯示，劑量達(dá)4000mg/kg無小鼠死亡發(fā)生。成年猴的無死亡劑量為1000mg/kg。根據(jù)體表面積計算這些劑量分別為推薦腎移植患者和心臟移植患者的11倍和約7倍。成年大鼠，單次口服給予本藥500mg/kg出現(xiàn)動物死亡，根據(jù)體表面積計算該劑量約為心臟移植患者的3倍。
2）局部毒性的研究：刺激試驗表明：按100mg/kg，6mg/ml濃度多次家兔耳緣靜脈滴注給藥，對家兔無血管刺激作用，亦未引起血管周圍組織明顯病變。致敏試驗表明：6mg/ml注射用嗎替麥考酚酯靜脈給藥，對豚鼠無致過敏作用。溶血試驗表明：6mg/ml注射用嗎替麥考酚酯對家兔紅細(xì)胞無明顯體外溶血及致凝集作用。
3）長期用藥安全性研究：注射用MMF的臨床研究已經(jīng)證實，MMF具有良好的耐受性和安全性，在歐洲，一項3年的雙盲、安慰劑、對照研究顯示，本藥不但可以減少急性排斥的發(fā)生還可以減少后期的移植物失功。在使用環(huán)孢素引起腎毒性的移植病人，停用環(huán)孢素轉(zhuǎn)為MMF后是安全的，而且可以恢復(fù)和改善腎功能。MMF在治療頑固的排斥反應(yīng)時有效，而且副作用小。MMF與硫唑嘌呤相比，最大的特點是沒有肝毒性、腎毒性和骨髓抑制作用。亦無致高血壓、糖尿病、胰腺炎及骨質(zhì)疏松等副作用。MMF與環(huán)孢素A等免疫抑制劑合用時，抑制排斥反應(yīng)的同時可減少皮質(zhì)類固醇、抗淋巴細(xì)胞抗體的用藥次數(shù)，降低這些藥物引起的非免疫反應(yīng)毒性。
4）特殊毒性的研究：
A.致癌作用：以小鼠進行的為期104ek的一項致癌作用研究中，嗎替麥考酚酯每日用藥劑量達(dá)180mg/kg未顯示出致癌性。根據(jù)體表面積計算，最高劑量分別為推薦腎功能移植（2g/d）和心臟移植患者（3g/d）用量的0.5、0.3倍。在以大鼠進行的為期104wk的一項致癌作用研究中，嗎替麥考酚酯每日用藥劑量達(dá)15mg/kg未顯示出致癌性。根據(jù)體表面積計算，最高劑量分別為推薦腎功能移植（2g/d）和心臟移植患者（3g/d）用量的0.08、0.05倍。雖然動物給藥劑量低于人用劑量，但對動物來講這已經(jīng)是最大劑量，對評價人用可能的危險性已經(jīng)足夠。
B.致突變作用研究：以五項試驗考察了嗎替麥考酚酯的致突變作用。嗎替麥考酚酯在小鼠淋巴瘤/胸苷激酶測試和體內(nèi)小鼠微核試驗中顯示出基因毒性。在細(xì)菌恢復(fù)突變試驗，酵母有絲分裂基因轉(zhuǎn)換測試以及中國倉鼠哺乳細(xì)胞染色體畸變試驗中均未顯示基因毒性。
C.生殖毒性研究：嗎替麥考酚酯口服劑量達(dá)20mg/kg/d對雄性大鼠未顯示生殖毒性作用。根據(jù)體表面積計算，該劑量為推薦腎功能移植和心臟移植患者用量的0.1、0.7倍。雌性動物生殖毒性研究顯示，口服4.5mg/kg/d導(dǎo)致子代動物畸胎（主要為頭部和眼睛）。根據(jù)體表面積計算，該劑量為推薦腎功能移植和心臟移植患者用量的0.02、0.01倍。對母鼠、子鼠的生育能力和生殖參數(shù)無明顯影響。致畸胎研究顯示，大鼠6mg/kg/d、兔90mg/kg/d出現(xiàn)胎兒吸收和畸形，根據(jù)體表面積計算，該劑量分別為推薦腎功能移植和心臟移植患者用量的0.03－0.92、0.02－0.61倍。

藥物過量：
尚無使用嗎替麥考酚酯過量的報道。MPA不能通過血液透析消除。但MPAG濃度過高時（>100毫克/毫升），血液透析清除小量的MPAG。膽汁分離物和消膽胺等可以增加MPA的消除。

藥代動力學(xué)：
吸收：本藥在靜脈注射后迅速吸收，代謝成為活性代謝產(chǎn)物MPA。靜脈用藥過程中能夠測定其濃度，而在口服給藥時血藥濃度低于測量底線而無法測出。
分布：MPA經(jīng)過肝腸循環(huán)，在用藥后約6－12小時血漿藥物濃度再次升高。同時服用消膽胺（4克，每日三次），MPA的曲線下面積減少40%，提示該藥物有相當(dāng)大的比例參與肝腸循環(huán)。在臨床應(yīng)用藥物濃度范圍內(nèi)，MPA有97％和血漿白蛋白結(jié)合。
代謝：MPA的代謝主要通過葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，形成無藥理活性的石炭酸葡萄苷酸MPA（MPAG）。
清除：以MPA形式通過尿液排泄者甚微（<1％），幾乎可以省略�？诜�放射性標(biāo)記的嗎替麥考酚酯，幾乎可以全部排出體外，其中93％通過尿液，6％通過糞便。約87％以MPAG的形式自尿液排除。與健康志愿者和穩(wěn)定期腎移植患者比較，腎移植后（40天內(nèi)），患者平均血漿藥物曲線下面積和最高濃度僅為其50％。在腎移植術(shù)后即刻使用本藥注射液1克，每日三次，在推薦速度輸注時，該藥物曲線下面積和口服相近。
特殊情況下的藥代動力學(xué)：一項本藥的單劑量研究中，口服使用該藥物，腎功能嚴(yán)重受損者（腎小球濾過率<25毫升/分鐘/1.73平方米）與健康或腎功能損害較輕者比較，血漿MPA曲線下面積約高出75％；但單劑量MPAG平均曲線下面積是其3－6倍，與已知的MPAG腎臟清除率一致。目前尚未進行嗎替麥考酚酯MPA的多劑量研究。腎移植后移植物功能延遲與未延遲者比較，平均MPA的AUC0-12相近，而血漿平均MPAG的AUC0-122－3倍于后者。研究發(fā)現(xiàn)，酒精性肝硬化患者口服或靜脈使用嗎替麥考酚酯，未發(fā)現(xiàn)對肝臟的MPA葡萄醛酸化過程明顯的影響。但膽道系統(tǒng)的嚴(yán)重?fù)p害（如原發(fā)性膽汁性肝硬化）會產(chǎn)生一定影響。

貯藏：
密封，陰涼處（不超過20℃）保存。

藥品有效期：
24個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：
YBH06302008

警告/警示語：
由于免疫抑制作用，本品可增加感染機會，也可能引起淋巴瘤。有免疫治療和管理實體臟器移植經(jīng)驗的醫(yī)師方可使用本品。使用本品的病人，應(yīng)在具有一定資格條件的醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)接受管理。負(fù)責(zé)維持治療的醫(yī)師，應(yīng)該不斷完善病人的隨訪信息。

說明書修訂日期：
2008-06-06