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商品名稱:北京四環(huán)制藥鹽酸納美芬注射液

批準文號:國藥準字3H1001222

功能主治:用于完全或部分逆轉(zhuǎn)阿片類藥物的作用，包括由天然的或合成的阿片類藥物引起的呼吸抑制。

用法用量:納美芬注射液一般為靜注，也可肌注或皮下注射。一般原則：本品可通過劑量滴定逆轉(zhuǎn)不期望的阿片類作用。因為不期望逆轉(zhuǎn)痛覺缺失而引起危害或產(chǎn)生撤藥反應，一旦達到了足夠的逆轉(zhuǎn)效果，就不應繼續(xù)用藥。逆轉(zhuǎn)術后阿片類藥物抑制的推薦劑量：使用100μg/ml的劑量濃度，見表1的初始劑量。術后使用納美芬治療的目的是為了逆轉(zhuǎn)阿片類藥物過度的抑制作用，而不是引起完全的逆轉(zhuǎn)和急性疼痛。初始劑量為0.25μg/kg，2-5分鐘后可增加劑量0.25μg/kg，當達到了預期的阿片類藥物逆轉(zhuǎn)作用后立即停藥。累積劑量大于1.0μg/kg不會增加療效。表1：逆轉(zhuǎn)術后阿片類藥物抑制作用的初始劑量對已知的心血管高�；颊哂盟帟r，應將本品與氯化鈉注射液或無菌注射用水按1:1的比例稀釋,并使用0.1μg/kg作為初始劑量和增加劑量。對阿片類藥物耐受或產(chǎn)生軀體依賴的患者：納美芬對阿片類藥物耐受或軀體依賴的患者能引起急性戒斷癥狀。在初次或持續(xù)用藥時應密切觀察這些患者是否出現(xiàn)戒斷癥狀。至少應在2-5分鐘后再次用藥，以增加劑量達到最大療效。重復用藥：如果呼吸抑制復發(fā)，應再增加劑量來達到臨床治療效果，補充劑量應該采用靜脈滴注的給藥方式，以避免逆轉(zhuǎn)作用過度。

通用名稱：
鹽酸納美芬注射液

功能主治：
?用于完全或部分逆轉(zhuǎn)阿片類藥物的作用，包括由天然的或合成的阿片類藥物引起的呼吸抑制。

用法用量：
納美芬注射液一般為靜注，也可肌注或皮下注射。
一般原則：
本品可通過劑量滴定逆轉(zhuǎn)不期望的阿片類作用。因為不期望逆轉(zhuǎn)痛覺缺失而引起危害或產(chǎn)生撤藥反應，一旦達到了足夠的逆轉(zhuǎn)效果，就不應繼續(xù)用藥。
逆轉(zhuǎn)術后阿片類藥物抑制的推薦劑量：
使用100μg/ml的劑量濃度，見表1的初始劑量。
術后使用納美芬治療的目的是為了逆轉(zhuǎn)阿片類藥物過度的抑制作用，而不是引起完全的逆轉(zhuǎn)和急性疼痛。初始劑量為0.25μg/kg，2-5分鐘后可增加劑量0.25μg/kg，當達到了預期的阿片類藥物逆轉(zhuǎn)作用后立即停藥。累積劑量大于1.0μg/kg不會增加療效。
表1：逆轉(zhuǎn)術后阿片類藥物抑制作用的初始劑量

對已知的心血管高�；颊哂盟帟r，應將本品與氯化鈉注射液或無菌注射用水按1:1的比例稀釋,并使用0.1μg/kg作為初始劑量和增加劑量。
對阿片類藥物耐受或產(chǎn)生軀體依賴的患者：
納美芬對阿片類藥物耐受或軀體依賴的患者能引起急性戒斷癥狀。在初次或持續(xù)用藥時應密切觀察這些患者是否出現(xiàn)戒斷癥狀。至少應在2-5分鐘后再次用藥，以增加劑量達到最大療效。
重復用藥：
如果呼吸抑制復發(fā)，應再增加劑量來達到臨床治療效果，補充劑量應該采用靜脈滴注的給藥方式，以避免逆轉(zhuǎn)作用過度。

不良反應：
對健康用藥者，即使劑量達到推薦劑量的15倍或15倍以上，納美芬的耐受性都很好、沒有出現(xiàn)嚴重的不良反應。對少數(shù)患者，當本品的劑量超過推薦劑量時，納美芬產(chǎn)生的癥狀顯示出對內(nèi)源性阿片類藥物（例如以前報道的其它麻醉劑拮抗劑）作用的逆轉(zhuǎn)。這些癥狀（如惡心、寒戰(zhàn)、肌痛、煩躁不安、腹部痙攣和關節(jié)痛）常為一過性的且發(fā)生率低。
對術后或阿片類藥物過量患者使用臨床推薦劑量后出現(xiàn)預期的阿片類戒斷癥狀，后來發(fā)現(xiàn)這些患者都使用過阿片類藥物。使用納美芬出現(xiàn)的戒斷癥狀與使用其它阿片類拮抗劑出現(xiàn)的類似，術后低劑量用藥出現(xiàn)的戒斷癥狀是一過性的，對藥物過量患者大劑量用藥后出現(xiàn)的戒斷癥狀持續(xù)時間長。
據(jù)報道術后使用納美芬與使用生物等效劑量的納洛酮出現(xiàn)心動過速和惡心的頻率是相同的。當用藥劑量只能部分逆轉(zhuǎn)阿片類作用時這兩種不良反應的發(fā)生率低，隨著劑量的增加其發(fā)生率也隨之增加。因此，推薦劑量為術后使用時不超過1.0μg/kg，治療阿片類藥物過量時不超過1.5mg/70kg。根據(jù)國外臨床試驗文獻，對納美芬常見不良反應列表如下：
發(fā)生率超過1%的常見不良反應（所有患者、所有臨床病例）

發(fā)生率低于1%的不良反應
心血管系統(tǒng)：心動過緩、心律失常；
消化道：腹瀉、口干；
神經(jīng)系統(tǒng)：嗜睡、神經(jīng)衰弱、激動、神經(jīng)過敏、震顫、意識錯亂、戒斷癥狀、肌痙攣；
呼吸道：咽炎；
皮膚：瘙癢；
泌尿道：尿潴留。
在本品的使用劑量超過推薦劑量時，不良反應的發(fā)生率增高。
實驗室結果：據(jù)報道對術后用藥患者進行的研究中，磷酸肌酸激酶（CPK）值一過性增高，發(fā)生率為0.5%。研究認為該值的增高與手術有關而與納美芬的使用無關。使用納美芬或納洛酮的患者中有0.3%出現(xiàn)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）增高。目前還不清楚該發(fā)現(xiàn)是否具有臨床顯著意義。在臨床試驗中未觀察到納美芬或納洛酮引起的肝炎或肝損傷。

禁忌：
禁用于已知對本品過敏者。

注意事項：
緊急使用納美芬注射液
本品與其它同類藥一樣，不是治療通氣衰竭的主要手段。在大部分緊急情況下，應先建立人工氣道、輔助通氣、給氧和建立循環(huán)通道。
復發(fā)呼吸抑制的危險
長期使用阿片類藥物（如美沙酮和左-α-醋美沙朵（LAAM））可能延長呼吸抑制。因為受到麻醉劑、神經(jīng)肌肉抑制劑和其它藥物的作用影響，術后和藥物過量后出現(xiàn)的呼吸抑制都很復雜。同時，納美芬的作用時間較納洛酮長，應提醒醫(yī)生注意可能出現(xiàn)呼吸抑制的復發(fā)，即使在最初使用了足夠的納美芬治療反應后也應注意。使用納美芬治療的患者應持續(xù)觀察，直到醫(yī)生認為患者復發(fā)呼吸抑制的發(fā)生率很低時。
麻醉拮抗劑對心血管的危害
據(jù)報道，肺水腫、心血管異常、低血壓、高血壓、室性心動過速和室性纖顫與術后和緊急情況下使用阿片類抑制劑有關。在多數(shù)病例中，這些反應都是阿片類藥物作用突然逆轉(zhuǎn)引起的。
雖然納美芬可安全地用于有心臟病史的患者，但對于心血管高危患者或使用了可能有心臟毒性藥物的患者應慎用該類藥物。
戒斷反應的危險
納美芬像其它阿片類拮抗劑一樣，會出現(xiàn)急性戒斷反應癥狀。因此，在對阿片類藥物出現(xiàn)軀體依賴或手術中使用了大劑量阿片類藥物的患者用藥時應格外謹慎。在術后草率或過量使用阿片類藥物拮抗劑會引起高血壓、心動過速、并增加處于心血管系統(tǒng)并發(fā)癥高危狀態(tài)患者的死亡率。
對丁丙諾啡不完全的逆轉(zhuǎn)作用：
臨床前試驗證實10mg/kg（人最大推薦劑量的437倍）納美芬在動物模型中對丁丙諾啡能產(chǎn)生不完全的逆轉(zhuǎn)作用。這是由于丁丙諾啡對阿片受體親和力強，被置換的速度慢，因此納美芬不能完全逆轉(zhuǎn)丁丙諾啡的呼吸抑制作用。

成份：
【化學名稱】17-環(huán)丙基甲基-4,5α-環(huán)氧基-6-亞甲基嗎喃-3,14-二醇鹽酸鹽。

性狀：
本品為無色澄明液體。

孕婦及哺乳期婦女用藥：
在生殖試驗中，對大鼠和兔子分別口服納美芬1200mg/m2/day和2400mg/m2/day，對兔子靜注納美芬96mg/m2/day（人用劑量的114倍），未發(fā)現(xiàn)對生殖能力的影響和對胎兒的危害。不過，還未對妊娠婦女進行足夠的相關對照試驗。因為根據(jù)動物的生殖試驗結果不能預測人類的反應，因此在確定必須使用本品時才用于妊娠患者。
納美芬及其代謝物可分泌到大鼠乳汁中，在大量用藥后1小時達到血藥濃度的三倍，24小時降低至血藥濃度的一半。因為還沒有相關的臨床報道，因此在哺乳患者使用納美芬時應注意。

兒童用藥：
本品用于兒童患者的有效性和安全性尚未建立。
本品用于新生兒患者的有效性和安全性尚未建立。在一項臨床前研究中，在整個母體泌乳期間，對大鼠幼崽皮下注射205mg/m2/day的納美芬并不產(chǎn)生不良事件。一項評估經(jīng)動脈和靜脈對動物給予納美芬的刺激性的臨床前研究顯示，納美芬無血管刺激性。
只有在治療醫(yī)師認為納美芬的預期收益大于其風險時，才能（且僅限于）在新生兒復蘇時使用。

老年用藥：
對老年男性志愿者靜注0.5-2mg納美芬后，AUC0-inf與劑量呈比例關系。靜注1mg納美芬后，年輕組（19-32歲）和老年組（62-80歲）在血漿清除率、表觀分布容積或半衰期上無顯著性差異。納美芬在老年組的濃度要高些，因此表觀中心分布容積降低（年輕組：3.9±1.1L/kg，老年組：2.8±1.1L/kg），降低程度與年齡相關。同時老年組納美芬的最初血漿濃度一過性增高，因此需要考慮調(diào)整劑量。

藥物相互作用：
在使用苯二氮卓類、吸入性麻醉劑、肌肉松弛劑和肌肉松弛拮抗劑后使用納美芬會引起感覺缺失。本品還可用于門診病人，用于有意識的鎮(zhèn)靜患者和多種藥物過量使用的緊急情況。未觀察到有害的藥物相互作用。
臨床前試驗顯示氟馬西尼和納美芬能誘發(fā)動物的癲癇發(fā)作。聯(lián)用氟馬西尼和納美芬產(chǎn)生的癲癇發(fā)作比在嚙齒動物試驗中預計的少，因為單獨使用藥物就可達到預期的效果。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，不能預計聯(lián)用這兩種藥物會產(chǎn)生不良反應，但應知道納美芬與這類藥物聯(lián)用可能引起癲癇。

藥理作用：
藥理作用
納美芬為阿片拮抗劑，是納曲酮的6-亞甲基類似物。納美芬能抑制或逆轉(zhuǎn)阿片藥物的呼吸抑制、鎮(zhèn)靜和低血壓作用。藥效學研究顯示，在完全逆轉(zhuǎn)劑量下納美芬的作用持續(xù)時間長于納洛酮。納美芬無阿片激動活性，不產(chǎn)生呼吸抑制、致幻效應或瞳孔縮小。在無阿片激動劑存在時給予納美芬未見藥理學作用。
研究中未見納美芬的耐受性、軀體依賴性或濫用傾向。在阿片依賴者中，納美芬可產(chǎn)生急性戒斷癥狀。
毒理研究
致癌作用，致突變作用，對生殖力的損害
納美芬在5個細菌菌株的埃姆斯（Ames）試驗和小鼠淋巴瘤測定中均無致突變活性。在小鼠微核試驗與大鼠細胞形成骨髓分析中，均未觀察到納美芬的誘裂活性。然而，不存在外源性代謝活化作用時，納美芬確實在人類淋巴細胞中期分析中顯示微弱而顯著的誘裂活性；存在外源性代謝活化作用時，納美芬不顯示這種致畸變活性�？诜�給予劑量多至1200mg/m2/day的納美芬并不影響大鼠的生殖力，繁殖性能以及后代存活率。

藥物過量：
在沒有阿片受體激動劑的情況下，對健康志愿者靜脈給予劑量高達24mg的納美芬，不會產(chǎn)生嚴重不良反應，嚴重的癥狀或體征，也沒有臨床顯著的實驗室異常結果。像所有阿片受體拮抗劑一樣，對阿片類藥物有軀體依賴性的患者使用納美芬，可以導致催促戒斷反應，而且戒斷反應引起的癥狀可能需要臨床關注。對這些病例應該采用對癥治療和支持療法。為了克服完全阻斷，對接受阿片受體拮抗劑的患者給予大劑量的阿片類藥物可以導致呼吸系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)的不良反應。

藥代動力學：
在靜脈給藥0.5mg～2.0mg情況下，納美芬的藥代動力學與劑量成比例。對成年男性志愿者靜脈給予1mg納美芬后的藥代動力學參數(shù)列于表2。
表2:成年男性靜脈給予納美芬1mg之后的藥代動力學參數(shù)平均值（CV％）

吸收
在12名男性志愿者身上，相對于靜脈給藥，肌注或皮下給予納美芬的生物利用度是完全的。肌注與皮下給藥的相對生物利用度分別為101.5%±8.1%（均值±標準差）與99.7%±6.9%。納美芬的主要給藥方法是靜脈推注。然而，如果不能建立靜脈通路，納美芬也可以通過肌注或皮下給藥。在肌注與皮下給藥后，納美芬的血漿達峰時間分別為2.3±1.1小時與1.5±1.2小時。因此，在緊急狀況下給予1mg納美芬之后，可在5～15分鐘之內(nèi)達到治療性血漿濃度。因為肌注與皮下給藥的吸收速度的變動性較大，而且藥效無法滴定，如果用這兩種給藥途徑多次重復給藥時要特別小心。
分布
經(jīng)腸道外給予1mg納美芬之后即迅速分布。在一項大腦受體占領研究中，1mg納美芬在給藥后5分鐘之內(nèi)可以阻斷80％以上的腦內(nèi)阿片受體。中央室表觀分布容積（Vc）與穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（Vdss）分別為3.9±1.1L/kg與8.6±1.7L/kg。超濾研究表明，在0.1～0.2μg/mL的濃度范圍內(nèi)，45％（CV4.1％）的納美芬與血漿蛋白結合。一項對納美芬在人血分布的體外測定表明，67％（CV8.7％）的納美芬分布于紅細胞中，另有39％（CV6.4％）分布于血漿中。在全血的額定濃度范圍為0.376～30ng/mL時，全血與血漿的濃度比為1.3（CV6.6％）。
代謝
納美芬主要通過葡萄糖醛酸結合作用經(jīng)肝臟代謝，并經(jīng)尿液排泄。納美芬也轉(zhuǎn)化為極少量的N-脫烷基化代謝產(chǎn)物。納美芬葡萄糖醛酸結合物沒有活性，而N-脫烷基化代謝產(chǎn)物的藥理學活性極小。<5%的納美芬以原形經(jīng)尿液排泄。納美芬劑量的17%經(jīng)糞便排泄。一些受試者的血漿藥物濃度-時間曲線提示，納美芬經(jīng)歷肝腸循環(huán)。
排泄
對正常男性（年齡19-32歲）靜脈給予1mg納美芬之后，其血漿濃度呈雙指數(shù)形式下降，而且其再分布半衰期與末端消除半衰期分別為41±34分鐘與10.8±5.2小時。納美芬的全身清除率為0.8±0.2L/hr/kg，其腎臟清除率為0.08±0.04L/hr/kg。
特殊人群
老年人
對老年男性受試者靜脈給予0.5～2mg納美芬之后，發(fā)現(xiàn)其AUC0-inf與劑量成正比。靜脈給予1mg納美芬之后，青年（19～32歲）與老年（62～80歲）男性受試者的血漿清除率、穩(wěn)態(tài)分布容積與半衰期均無顯著性差異。
中央室分布容積明顯隨年齡增大而減少（青年人：3.9±1.1L/kg，老年人:2.8±1.1L/kg），導致老年組納美芬的初始濃度更大。老年人血漿納美芬的初始濃度升高是一過性的，因此在老年組中不需要調(diào)整劑量。對老年人靜脈給予1mg納美芬之后，未發(fā)現(xiàn)臨床不良事件。
肝功能受損患者
患肝病的受試者（0.56±0.21L/hr/kg）與配對的正常對照組（0.78±0.24L/hr/kg）相比，其納美芬的血漿清除率下降28.3%。肝功能受損受試者的消除半衰期為11.9±2.0小時，比正常對照（10.2±2.2小時）有所升高。因為納美芬用于急救治療，所以不推薦對其進行劑量調(diào)整。
腎功能受損的患者
患終末期腎病(ESRD)的人群與正常受試者(0.79±0.24L/hr/kg)相比，其納美芬的血漿清除率在透析間期(0.57±0.20L/hr/kg)與透析期(0.59±0.18L/hr/kg)分別下降27%與25%。ESRD患者(26.1±9.9小時)比正常受試者(10.2±2.2)的消除半衰期延長。（見劑量和用法.）
性別差異
目前尚無足夠的藥代動力學研究對“納美芬的藥代動力學是否存在性別差異”這一問題作出肯定判斷。

貯藏：
密閉，在涼暗處（避光并不超過20℃）保存。

藥品有效期：
12個月。

執(zhí)行標準：
YBH04132012

說明書修訂日期：
2012-12-31