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商品名稱:四川美大康佳樂伊班膦酸鈉注射液

批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字0723H0371

功能主治:本品用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥；用于治療惡性腫瘤溶骨性骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛；用于治療伴有或不伴有骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤引起的高鈣血癥。

用法用量:本品僅供靜脈使用，應(yīng)在醫(yī)院內(nèi)由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員實(shí)施。1.用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥：本品的推薦劑量為一次2mg，每3個(gè)月一次。取本品2mg稀釋于不含鈣離子的0.9%氯化鈉溶液或5％葡萄糖溶液250ml中緩慢靜脈滴注，時(shí)間不少于2小時(shí)�；颊弑仨氀a(bǔ)充鈣和維生素D（參見【注意事項(xiàng)】部分）。如果錯(cuò)過了一次滴注，在方便時(shí)應(yīng)該盡快補(bǔ)上。此后，從最后一次靜脈滴注之日起，應(yīng)該安排好每3個(gè)月靜脈滴注一次。2.用于治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛：本品的推薦劑量為4mg，每3～4周一次。取本品4mg稀釋于不含鈣離子的0.9％氯化鈉溶液或5％葡萄糖溶液500ml中緩慢滴注，時(shí)間不少于2小時(shí)。國外說明書推薦的用法用量為一次6mg，稀釋于不含鈣離子的0.9％氯化鈉溶液或5％葡萄糖溶液100ml中靜脈滴注，時(shí)間不少于15分鐘。3.用于治療惡性腫瘤引起的高鈣血癥：在用本品治療前應(yīng)適量給予0.9%氯化鈉溶液進(jìn)行水化治療。本品用量應(yīng)依據(jù)高血鈣的程度決定。推薦中度高鈣血癥患者（經(jīng)白蛋白糾正后血鈣*＜3mmol/L或＜12mg/dl）單次劑量給予2mg，重度高鈣血癥患者（經(jīng)白蛋白糾正后血鈣≥3mmol/L或≥12mg/dl）單次劑量給予4mg。取本品稀釋于不含鈣離子的0.9％氯化鈉溶液或5％葡萄糖溶液500ml中緩慢靜脈滴注，時(shí)間不少于2小時(shí)。一般情況下，本品只做一次使用。多數(shù)患者升高的血清鈣水平可在7天內(nèi)降至正常范圍。對(duì)復(fù)發(fā)或療效不理想的患者可考慮再次給藥治療。國外臨床研究最高劑量為6mg，但本劑量并未使療效進(jìn)一步增加。在給藥2～4mg的患者，復(fù)發(fā)（經(jīng)白蛋白糾正后血鈣水平再次升高>3mmol/L以上）的平均天數(shù)為18～19天。給藥達(dá)6mg的患者，復(fù)發(fā)的平均天數(shù)為26天。*經(jīng)白蛋白糾正的血清鈣（mmol/L）=血清鈣（mmol/L）－[0.02×白蛋白(g/l)]+0.8或經(jīng)白蛋白糾正的血清鈣（mg/dl）=血清鈣（mg/dl）+0.8×[4－白蛋白（g/dl）]腎臟功能不全者用藥：國內(nèi)尚缺乏腎功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，以下為國外臨床用藥劑量推薦（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】部分）。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者：國外說明書推薦的用法用量為一次3mg，在15～30秒內(nèi)靜脈注射，每3個(gè)月一次。對(duì)于輕度或中度腎臟功能不全者（肌酐清除率≥30ml/min）無須調(diào)整劑量，重度腎臟功能不全者（肌酐清除率

通用名稱：
伊班膦酸鈉注射液

功能主治：
?本品用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥；用于治療惡性腫瘤溶骨性骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛；用于治療伴有或不伴有骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤引起的高鈣血癥。

用法用量：
本品僅供靜脈使用，應(yīng)在醫(yī)院內(nèi)由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員實(shí)施。
1.用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥：本品的推薦劑量為一次2mg，每3個(gè)月一次。取本品2mg稀釋于不含鈣離子的0.9%氯化鈉溶液或5％葡萄糖溶液250ml中緩慢靜脈滴注，時(shí)間不少于2小時(shí)。患者必須補(bǔ)充鈣和維生素D（參見【注意事項(xiàng)】部分）。如果錯(cuò)過了一次滴注，在方便時(shí)應(yīng)該盡快補(bǔ)上。此后，從最后一次靜脈滴注之日起，應(yīng)該安排好每3個(gè)月靜脈滴注一次。
2.用于治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛：本品的推薦劑量為4mg，每3～4周一次。取本品4mg稀釋于不含鈣離子的0.9％氯化鈉溶液或5％葡萄糖溶液500ml中緩慢滴注，時(shí)間不少于2小時(shí)。國外說明書推薦的用法用量為一次6mg，稀釋于不含鈣離子的0.9％氯化鈉溶液或5％葡萄糖溶液100ml中靜脈滴注，時(shí)間不少于15分鐘。
3.用于治療惡性腫瘤引起的高鈣血癥：在用本品治療前應(yīng)適量給予0.9%氯化鈉溶液進(jìn)行水化治療。本品用量應(yīng)依據(jù)高血鈣的程度決定。推薦中度高鈣血癥患者（經(jīng)白蛋白糾正后血鈣*＜3mmol/L或＜12mg/dl）單次劑量給予2mg，重度高鈣血癥患者（經(jīng)白蛋白糾正后血鈣≥3mmol/L或≥12mg/dl）單次劑量給予4mg。取本品稀釋于不含鈣離子的0.9％氯化鈉溶液或5％葡萄糖溶液500ml中緩慢靜脈滴注，時(shí)間不少于2小時(shí)。一般情況下，本品只做一次使用。多數(shù)患者升高的血清鈣水平可在7天內(nèi)降至正常范圍。對(duì)復(fù)發(fā)或療效不理想的患者可考慮再次給藥治療。國外臨床研究最高劑量為6mg，但本劑量并未使療效進(jìn)一步增加。在給藥2～4mg的患者，復(fù)發(fā)（經(jīng)白蛋白糾正后血鈣水平再次升高>3mmol/L以上）的平均天數(shù)為18～19天。給藥達(dá)6mg的患者，復(fù)發(fā)的平均天數(shù)為26天。
*經(jīng)白蛋白糾正的血清鈣（mmol/L）=血清鈣（mmol/L）－[0.02×白蛋白(g/l)]+0.8或經(jīng)白蛋白糾正的血清鈣（mg/dl）=血清鈣（mg/dl）+0.8×[4－白蛋白（g/dl）]
腎臟功能不全者用藥：
國內(nèi)尚缺乏腎功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，以下為國外臨床用藥劑量推薦（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】部分）。
絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者：國外說明書推薦的用法用量為一次3mg，在15～30秒內(nèi)靜脈注射，每3個(gè)月一次。對(duì)于輕度或中度腎臟功能不全者（肌酐清除率≥30ml/min）無須調(diào)整劑量，重度腎臟功能不全者（肌酐清除率<30ml/min），因臨床研究資料比較有限，不建議應(yīng)用伊班膦酸鈉注射液。
高鈣血癥和惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者：

1每3～4周一次；20.9％氯化鈉溶液或5％葡萄糖溶液
肝臟功能損害者用藥：無須調(diào)整劑量（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】部分）。

不良反應(yīng)：
以下不良反應(yīng)主要來自國外臨床試驗(yàn)。
不良反應(yīng)頻率分級(jí)按從高到低的順序，標(biāo)準(zhǔn)如下：非常常見（≥10％），常見（≥1％和<10％），不常見（≥0.1％和<1％），罕見（≥0.01％和<0.1％）和非常罕見（≤0.01％）。
惡性腫瘤引起的高鈣血癥的治療
在該適應(yīng)癥中進(jìn)行了對(duì)照臨床試驗(yàn)，按推薦劑量靜脈注射伊班膦酸鈉，治療后最常見的不良反應(yīng)為體溫升高。個(gè)別患者報(bào)告了流感樣綜合征包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、骨痛和/或肌肉痛。大多數(shù)情況下，這些癥狀在數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)消失，無需特殊治療。表1列舉了在試驗(yàn)中記錄的不良反應(yīng)（事件記錄時(shí)無論因果關(guān)系判定結(jié)果如何）。
表1伊班膦酸鈉治療腫瘤引起高鈣血癥的對(duì)照臨床試驗(yàn)中報(bào)告不良反應(yīng)的患者數(shù)（百分比）

注：本表格匯總了伊班膦酸2mg和4mg劑量的數(shù)據(jù)。事件記錄時(shí)無論因果關(guān)系判定結(jié)果如何。
腎臟排泄鈣減少通常伴隨血清磷水平的下降，無需采取任何治療措施。血清鈣可能下降到低鈣血癥水平。
已報(bào)告的頻率較低的其它反應(yīng)如下：
免疫系統(tǒng)疾病：
非常罕見：超敏反應(yīng)
皮膚和皮下組織疾�。�
非常罕見：血管神經(jīng)性水腫
呼吸系統(tǒng)，胸腔和縱膈疾�。�
非常罕見：支氣管痙攣
對(duì)乙酰水楊酸過敏的哮喘患者在接受其它雙膦酸鹽治療時(shí)，可能誘發(fā)支氣管痙攣。
乳腺癌骨轉(zhuǎn)移相關(guān)事件的預(yù)防
伊班膦酸鈉在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中按照推薦劑量（6mg）進(jìn)行了與安慰劑的對(duì)照臨床試驗(yàn)，表2中列出了與藥物無關(guān)、可能有關(guān)、很可能有關(guān)的常見不良反應(yīng)，接受伊班膦酸鈉治療的患者多于安慰劑治療的患者。
表26mg伊班膦酸鈉預(yù)防乳腺癌骨轉(zhuǎn)移骨相關(guān)事件臨床試驗(yàn)中發(fā)生率高于安慰劑的常見不良反應(yīng)

其它較低頻率的不良反應(yīng)如下：
不常見：
感染和侵染：膀胱炎、陰道炎、口腔念珠菌感染
良性腫瘤和惡性腫瘤（包括囊腫和息肉）：良性的皮膚贅生物
血液和淋巴系統(tǒng)：貧血、惡液質(zhì)
新陳代謝和營養(yǎng)異常：低磷血癥
精神紊亂：睡眠障礙、焦慮、情緒不穩(wěn)定
神經(jīng)系統(tǒng)異常：腦血管疾病、神經(jīng)根損害、健忘癥、偏頭痛、神經(jīng)痛、過度緊張、感覺過敏、口周感覺異常、嗅覺異常。
耳和內(nèi)耳異常：耳聾
心臟疾病：心肌缺血、心血管疾病、心悸
血管疾�。焊哐獕�、淋巴水腫、靜脈曲張
呼吸系統(tǒng)，胸腔和縱膈疾�。悍嗡�腫、喘鳴
胃腸系統(tǒng)疾�。耗c胃炎、吞咽困難、胃炎、口腔潰瘍、唇炎
肝膽疾�。耗懯�癥
皮膚和皮下組織異常：皮疹、脫發(fā)
腎和泌尿系統(tǒng)異常：尿潴留、腎囊腫
生殖系統(tǒng)和乳腺疾病：盆腔疼痛
全身和給藥部位異常：低體溫
檢查：血液堿性磷酸酶升高、體重降低
損傷，中毒及醫(yī)療處置并發(fā)癥：損傷、注射部位疼痛
絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的治療
每日一次口服片劑
用每日口服2.5mg的伊班膦酸鈉臨床治療研究持續(xù)了3年，在超過3900例的絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥的婦女中進(jìn)行，每日口服2.5mg的伊班膦酸鈉的安全性資料與安慰劑類似，多數(shù)的不良事件是輕到中度，不會(huì)導(dǎo)致停藥。嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率在安慰劑的組為20%，2.5mg每日口服伊班膦酸鈉組為23%，患者因不良事件而退出治療的發(fā)生率，在2.5mg每日口服伊班膦酸鈉組和安慰劑組中均約為17%�？傊�，按照人體系統(tǒng)，不存在每日口服伊班膦酸鈉和安慰劑差異，消化系統(tǒng)不良反應(yīng)事件是停止治療的主要原因。
表3列出了治療和預(yù)防研究報(bào)告中頻率超過2%的不良事件，接受每日口服伊班膦酸鈉治療的患者多于安慰劑治療的患者，不良事件與藥物的因果關(guān)系不確定。
表3每日口服2.5mg的伊班膦酸鈉片劑治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥研究中出現(xiàn)頻率超過2%的不良事件

每3個(gè)月一次的靜脈注射的DIVA研究
在為期1年的，雙盲，多中心的研究中，對(duì)絕經(jīng)后婦女使用伊班膦酸鈉注射液，每3個(gè)月一次的靜脈給藥3mg和每日口服2.5mg片劑進(jìn)行比較，兩種給藥方式的安全性和耐受性資料類似，嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率在每日口服伊班膦酸鈉2.5mg組為8.0%，3個(gè)月一次靜脈注射伊班膦酸鈉組為7.5%。患者因?yàn)椴涣际录�停止治療的，每日口�?.5mg伊班膦酸鈉組為6.7%，每3個(gè)月3mg的靜脈注射組為8.5%。具體見表4.（不良事件與藥物的因果關(guān)系不確定）
表4每3個(gè)月一次靜脈注射伊班膦酸鈉3mg或每日口服2.5mg的伊班膦酸鈉發(fā)生率至少2%的不良事件

*包括腹痛和上腹部疼痛
＊包括流感樣癥狀和急性期反應(yīng)
＃包括紅疹、疹癢、疹斑、皮炎、過敏性皮炎、皮疹、紅斑、丘疹、全身性出疹、藥物皮炎、疹狀紅斑。
類急性期反應(yīng)事件
靜脈使用雙膦酸鹽急性期反應(yīng)癥狀(APR)已有報(bào)道，患者類急性期反應(yīng)癥狀的發(fā)生率在靜脈治療組較高，4%發(fā)生在每日口服2.5mg伊班膦酸鈉組，10%發(fā)生在每3個(gè)月3mg的靜脈注射伊班膦酸鈉組，這些類急性期反應(yīng)癥狀發(fā)生在靜脈給藥3天內(nèi)，持續(xù)7天或更短時(shí)間，是按照33種可能的類急性期反應(yīng)癥狀中任一癥狀的報(bào)告來統(tǒng)計(jì)的，大多數(shù)情況下，無需特殊處理，癥狀會(huì)在24～48小時(shí)消退。
注射部位的反應(yīng)
注射部位的局部反應(yīng)，如經(jīng)�？梢杂^察到發(fā)紅或腫脹，但患者接受每3個(gè)月一次的伊班膦酸鈉的發(fā)生率（<2%；8/469）較患者接受安慰劑注射高（<1%；1/465）。在大多數(shù)情況下，反應(yīng)是輕到中度。
眼部不良事件
雙膦酸鹽可能與眼部的炎癥，如葡萄膜炎和鞏膜炎有關(guān)，在某些情況下，這些不良事件不能解決，只能停止雙膦酸鹽的治療。
實(shí)驗(yàn)室檢查
口服的伊班膦酸鈉未出現(xiàn)相對(duì)于基礎(chǔ)值或更換任何一家實(shí)驗(yàn)室有臨床意義的改變。與使用雙膦酸鹽治療所預(yù)期的那樣，與安慰劑比較，每日口服2.5mg的伊班膦酸鈉可降低堿性磷酸酶的水平。
肝或腎臟功能不全、低鈣血癥和低磷血癥等異常情況，伊班膦酸鈉與安慰劑比較無差異。與口服的2.5mg片劑相比較，沒有證據(jù)表明伊班膦酸鈉每3個(gè)月一次靜脈注射可出現(xiàn)臨床意義的肝或腎臟功能不全的實(shí)驗(yàn)室異常改變。

禁忌：
對(duì)本品及輔料或其它雙膦酸鹽過敏者禁用。
未糾正的低血鈣者禁用。
兒童、孕婦及哺乳期婦女禁用。
嚴(yán)重腎功能不全者禁用。

注意事項(xiàng)：
警告
伊班膦酸鈉注射液與其他雙膦酸鹽一樣，靜脈應(yīng)用時(shí)可能引起一過性血鈣降低。伊班膦酸鈉注射液僅供靜脈使用，注意不得動(dòng)脈內(nèi)使用或注射于靜脈間組織內(nèi)，否則可能引起組織損傷。除靜脈外，伊班膦酸鈉注射液不能經(jīng)其他途徑使用。伊班膦酸鈉注射液非靜脈用藥的安全性和療效尚不清楚。未研究輸注本品對(duì)司機(jī)及操作機(jī)器者的反應(yīng)能力及警覺性或認(rèn)知功能的影響。
全身性
在使用伊班膦酸鈉注射液前，必須先糾正低血鈣、維生素D缺乏癥和其它骨和礦物質(zhì)代謝失衡的情況。足量攝入維生素D和鈣制劑是非常重要的。對(duì)無法從飲食中足量攝取的患者，應(yīng)考慮鈣和/或維生素D治療�？赡艹霈F(xiàn)低鈣血癥的患者，血清鈣水平應(yīng)相應(yīng)校正。
腎損傷
靜脈應(yīng)用雙膦酸鹽藥物可以引起腎毒性，表現(xiàn)為腎功能減退（例如：血清肌酐升高），極罕見的有腎功能衰竭。
臨床研究沒有證據(jù)顯示長期使用伊班膦酸鈉可導(dǎo)致腎功能衰竭的證據(jù)。嚴(yán)重的腎毒性僅見于其它靜脈用雙膦酸鹽藥物。
然而，患者使用伊班膦酸鈉注射液前，應(yīng)先檢測(cè)血清肌酐水平，患者伴有腎臟疾病或其他疾病需使用對(duì)腎臟有潛在毒性的藥物時(shí)應(yīng)慎重考慮。治療期間密切監(jiān)測(cè)其腎功能，血清鈣，磷和鎂離子濃度。發(fā)現(xiàn)腎功能衰退時(shí)，請(qǐng)停止使用伊班膦酸鈉注射液。
伊班膦酸鈉注射液不宜給嚴(yán)重腎功能不全的患者使用（例如：患者血清肌酐>200μmol/L或者肌酐清除率<30ml/min）。
下頜骨壞死
下頜骨壞死在接受雙膦酸鹽治療的患者中已有報(bào)道。多數(shù)病例來自于接受齒科治療的癌癥患者，但部分來自于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥癥或其他疾病的患者。已知下頜骨壞死的危險(xiǎn)因素包括癌癥，伴隨治療（如化療，放療，皮質(zhì)類固醇激素）及伴隨疾�。ㄈ缲氀�，感染，已有齒科疾�。�。多數(shù)報(bào)道病例來自于靜脈注射雙膦酸鹽的患者，少數(shù)來自于接受口服藥物治療的患者。
在治療期間，這些患者應(yīng)盡可能避免進(jìn)行有創(chuàng)齒科手術(shù)。對(duì)于在雙膦酸鹽治療期間發(fā)生下頜骨壞死的患者，齒科手術(shù)可能導(dǎo)致病情惡化。對(duì)需要進(jìn)行齒科手術(shù)的患者，目前尚無資料表明中斷雙膦酸鹽治療是否能夠降低下頜骨壞死的危險(xiǎn)。主治醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體的受益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)進(jìn)行臨床判斷，指導(dǎo)每個(gè)患者治療。
肌肉骨骼痛
在已批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽藥物上市后獲得的經(jīng)驗(yàn)中，雙膦酸鹽藥物可引起嚴(yán)重的骨關(guān)節(jié)和/或肌肉疼痛，但這種情況并不常見。此類藥物也包括伊班膦酸鈉注射液。多數(shù)見于絕經(jīng)后婦女，癥狀出現(xiàn)的時(shí)間從用藥后一天至數(shù)月。停藥后，多數(shù)患者癥狀會(huì)消失。再次使用同一種或另外雙膦酸鹽藥物，可使癥狀復(fù)發(fā)。
患者須知
伊班膦酸鈉注射液，需每3個(gè)月使用一次，如果錯(cuò)過注射的時(shí)間，盡快重新安排注射，注射完成后，以此時(shí)間每3個(gè)月使用一次，不要比每3個(gè)月更多頻次地注射伊班膦酸鈉，同時(shí)患者需補(bǔ)充鈣劑和維生素D。
其它
由于缺乏臨床資料，有嚴(yán)重肝臟疾病（肝功能不全）時(shí)不應(yīng)按上述推薦劑量給藥。
有心衰危險(xiǎn)性的患者應(yīng)避免過多的液體補(bǔ)充。
本品不得與其它種類雙膦酸鹽類藥物合并使用。

成份：
【化學(xué)名稱】?1-羥基-3-(N-甲基-N-戊胺基)-亞丙基二膦酸-鈉鹽一水合物

性狀：
本品為無色澄明的液體。

孕婦及哺乳期婦女用藥：
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究提示：大鼠給予伊班膦酸鈉顯示有生殖毒性，靜脈給藥后乳汁中存在低濃度的伊班膦酸鈉。尚無孕婦和哺乳期婦女使用伊班膦酸鈉注射液的充分臨床資料，對(duì)人類的潛在危險(xiǎn)尚不明確，孕婦和哺乳期婦女禁用。

兒童用藥：
在兒科患者中的安全性和有效性尚未建立，故不推薦18歲以下的患者使用。

老年用藥：
?國外臨床研究（DIVA研究）顯示：在接受每3個(gè)月3mg伊班膦酸鈉靜脈注射為期1年的患者中，51%的患者年齡在65歲以上，沒有觀察到這些患者在療效和安全性上與年齡較低患者之間存在差異，但不排除一些老齡個(gè)體會(huì)更加敏感。

藥物相互作用：
?1.在藥物分布方面，未觀察到有臨床意義的藥物相互作用。伊班膦酸鈉不經(jīng)任何生物轉(zhuǎn)化過程，僅經(jīng)由腎臟分泌作用消除，其分泌途徑似乎不包括已知的其他活性物質(zhì)分泌所涉及的酸或堿性轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。此外，伊班膦酸鈉不抑制人類肝臟主要的P450同工酶系統(tǒng)，也不會(huì)誘導(dǎo)大鼠肝臟P450同工酶系統(tǒng)。治療濃度的伊班膦酸鈉血漿蛋白結(jié)合率低，因此不可能取代其它活性物質(zhì)。
2.本品不應(yīng)與含鈣溶液混合使用。
3.雙膦酸鹽給藥治療的同時(shí)給予氨基糖苷類藥物需謹(jǐn)慎，因兩者皆可使血清鈣較長時(shí)間降低。治療期間也應(yīng)對(duì)可能同時(shí)存在的低鎂血癥予以重視。
4.對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的患者，同時(shí)應(yīng)用美法侖或強(qiáng)的松龍未發(fā)現(xiàn)藥物的相互作用。
5.健康絕經(jīng)后婦女的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，與他莫昔芬或激素替代療法（雌激素）不存在相互作用。
6.與常用抗癌藥物、利尿劑、抗生素和鎮(zhèn)痛藥物合用，沒有發(fā)現(xiàn)有臨床意義的相互作用。
7.僅對(duì)成人進(jìn)行過藥物相互作用的研究。

藥理作用：
藥理作用
作用機(jī)制：伊班膦酸鈉是作用很強(qiáng)的雙膦酸鹽，屬于含氮的雙膦酸鹽，含氮伊班膦酸鈉選擇性作用于骨組織并特異性抑制破骨細(xì)胞的活性，但并不直接影響骨的形成。伊班膦酸鈉也不影響破骨細(xì)胞的增殖。通過將婦女絕經(jīng)后升高的骨組織更新降低至絕經(jīng)前水平，伊班膦酸鈉可導(dǎo)致骨組織量的累積性凈增長并降低骨折的發(fā)生率。
藥效作用：伊班膦酸鈉的藥效學(xué)作用是抑制骨吸收。在體內(nèi)，伊班膦酸鈉對(duì)通過終止性腺功能、類視黃醇、腫瘤或腫瘤提取物等試驗(yàn)誘導(dǎo)的骨組織破壞具有抑制作用。在年輕（快速生長）的大鼠中，與沒有給藥的對(duì)照組相比，伊班膦酸鈉通過抑制骨吸收導(dǎo)致正常骨組織重量的增加。
動(dòng)物模型證實(shí)了伊班膦酸鈉是破骨作用強(qiáng)效的抑制劑。在生長期的大鼠中，應(yīng)用5000倍以上的治療骨質(zhì)疏松癥所需劑量，沒有發(fā)現(xiàn)礦化受損的跡象。
在大鼠、犬和猴子中，即便是在毒性劑量下，每日給藥和間歇式（延長不給藥時(shí)間）長期用藥能誘發(fā)新骨的形成，新形成的骨的質(zhì)量和機(jī)械強(qiáng)度正�；蛴兴�增強(qiáng)。臨床試驗(yàn)顯示，每日給藥和間歇9~10周給藥的間歇式用藥，伊班膦酸鈉具有抗骨折的療效。
動(dòng)物模型中，伊班膦酸鈉產(chǎn)生劑量依賴性的抑制骨吸收的生化變化，包括骨膠原降解尿生化標(biāo)記物的抑制（例如脫氧吡啶諾林，I型膠原蛋白的交聯(lián)N—端肽（NTX））。
每日給藥和間歇式（每季度不給藥的間歇期為9~10周）口服給藥以及靜脈注射伊班膦酸鈉，絕經(jīng)后婦女會(huì)產(chǎn)生劑量依賴性的抑制骨吸收的生化變化。
靜脈注射伊班膦酸鈉時(shí)，在治療開始的3—7天內(nèi)，I型膠原蛋白α鏈的交聯(lián)C—端肽（CTX）的血清水平降低并且在3個(gè)月內(nèi)降鈣素水平降低。
治療停止后出現(xiàn)反復(fù)，恢復(fù)到治療前的病理性骨吸收率，骨吸收率的升高造成絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。
絕經(jīng)后婦女每天口服2.5mg伊班膦酸鈉或者間歇式靜脈給藥達(dá)到每3個(gè)月1mg，治療2年和3年后骨組織活檢的組織學(xué)分析表明，骨組織正常而且沒有礦化異常跡象。伊班膦酸鈉3mg注射治療兩年后，骨更新降低，骨質(zhì)量正常，未發(fā)現(xiàn)礦化異常征象。
毒性研究：
遺傳毒性：伊班膦酸鈉在以下試驗(yàn)中未見潛在的致突變作用：體外傷寒沙門氏菌和大腸桿菌致突變?cè)囼?yàn)（Ames試驗(yàn)）、中國倉鼠V79細(xì)胞誘變?cè)囼?yàn)、人外周淋巴細(xì)胞染色體致畸變?cè)囼?yàn)。小鼠體內(nèi)染色體損傷微核試驗(yàn)中也未發(fā)現(xiàn)伊班膦酸鈉的致畸毒性。
生殖毒性：雌性大鼠妊娠前14天即靜脈給予伊班膦酸鈉1.2mg/kg/天（根據(jù)累積AUC，暴露劑量為人類每3個(gè)月3mg推薦劑量的117倍），觀察到生育能力、黃體情況和著床部位均有下降，著床前丟失增加。雄性大鼠交配前28天靜脈給予伊班膦酸鈉≥0.3mg/kg/天（根據(jù)累積AUC，暴露劑量≥人類每3個(gè)月3mg推薦劑量的40倍），觀察到精子產(chǎn)生減少和精子形態(tài)改變。
致癌性：在104周致癌性試驗(yàn)中，伊班膦酸鈉口服給予Wistar大鼠3、7或15mg/kg/天（根據(jù)累積AUC，雄性和雌性的暴露劑量分別為人類每3個(gè)月3mg推薦劑量的3倍和1倍）。均未發(fā)現(xiàn)明顯的藥物相關(guān)腫瘤。在78周致癌性試驗(yàn)中，口服給予NMRI小鼠5、20或40mg/kg/天（根據(jù)累積AUC，雄性和雌性的暴露劑量分別為人類每3個(gè)月3mg推薦劑量的96倍和14倍），未見藥物相關(guān)腫瘤。在90周致癌性試驗(yàn)中，口服給予NMRI小鼠5、20或80mg/kg/天。在雌性小鼠發(fā)現(xiàn)腎上腺包膜下腺瘤/腫瘤發(fā)生率與劑量相關(guān)，在80mg/kg/天劑量組明顯增高（根據(jù)累積AUC，為人類每3個(gè)月3mg推薦劑量的32到51倍）。試驗(yàn)結(jié)果與人類的相關(guān)性尚不明確。

藥物過量：
伊班膦酸鈉注射液上市前研究沒有藥物過量的病例報(bào)告。臨床前研究顯示，高劑量伊班膦酸鈉的毒性作用主要表現(xiàn)為肝和腎毒性，因此藥物過量時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)肝腎功能。靜脈過量使用可能導(dǎo)致低鈣血癥、低磷血癥和低鎂血癥，可分別靜脈給予葡萄糖酸鈣、磷酸鈉或磷酸鉀、硫酸鎂進(jìn)行糾正。過量給藥后透析治療應(yīng)在2小時(shí)以內(nèi)進(jìn)行，否則將起不到有利作用。

藥代動(dòng)力學(xué)：
?分布
靜脈注射2～6mg后，伊班膦酸鈉藥時(shí)曲線下面積與劑量相關(guān)，隨劑量加大、面積增加。靜脈用藥后，伊班膦酸鈉或迅速與骨結(jié)合或經(jīng)尿排出。人體中伊班膦酸鈉的表觀分布容積至少是90L，從血液到達(dá)骨組織的藥量占血液循環(huán)的40～50%。體外研究顯示，伊班膦酸鈉與人血清蛋白結(jié)合率約為86～87%，因此由于相互取代而發(fā)生藥物-藥物相互作用的可能性很低。
代謝
沒有證據(jù)表明伊班膦酸鈉在動(dòng)物或人體內(nèi)被代謝。
清除
未被骨吸收的的伊班磷酸鈉以原型形式從腎臟排泄（占靜脈給藥的50～60%）。其血漿消除呈多相形式，藥物與骨結(jié)合和經(jīng)腎臟排泄后，濃度迅速下降，在靜脈注射3h內(nèi)或口服8h內(nèi)降至峰值的10%，由骨骼再次入血消除速度變慢。觀察到的半衰期范圍較寬，與使用劑量和研究方法的敏感性有關(guān)，終末半衰期通常在10～60小時(shí)。腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者，每4周一次，持續(xù)治療48周，并未觀察到全身性藥物的蓄積情況。
靜脈給藥后，伊班磷酸鈉的總清除率較低，平均值：84～160ml/min。腎臟清除率（健康的絕經(jīng)后女性中為60ml/min）約占總清除率的50～60%，并與肌酐清除率有關(guān)�？偳宄�率和腎臟清除率的差值被認(rèn)為是骨骼吸收的量。
特殊情況下的藥代動(dòng)力學(xué)
性別伊班膦酸鈉的藥代動(dòng)力學(xué)在兩性中相似。
種族在伊班膦酸鈉消除方面，沒有證據(jù)表明表明亞洲人和白種人之間存在種族差異。
腎臟功能損害者
有不同程度腎功能損害者，伊班膦酸鈉的腎臟清除率與肌酐清除率（CLer）呈線性相關(guān)。
單次靜脈滴注伊班膦酸鈉0.5mg，肌酐清除率在40～70ml/min的患者的暴露計(jì)量比＞90ml/min的患者增加55%，＜30ml/min的患者的暴露劑量比健康受試者增加2倍多。單次靜脈滴注伊班膦酸鈉6mg（15分鐘）后，與健康受試者相比，輕度和中度腎臟功能損害者的平均AUC0-24h分別增加14%和86%。平均Cmax在輕度腎臟功能損害者中沒有升高，中度腎臟功能損害者升高了12%。雖然沒有證據(jù)表明伊班膦酸鈉暴露劑量的增加可降低患者的耐受性，然而，推薦患者在使用伊班膦酸鈉注射液時(shí)，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整使用的劑量和時(shí)間。（參見【用法用量】腎臟功能不全者用藥）
肝功能損害者由于伊班膦酸鈉不經(jīng)肝臟代謝，缺乏相應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)研究。
老年在多變量分析中，年齡不是研究藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的獨(dú)立因素。當(dāng)腎臟功能隨年齡增長而降低時(shí)，腎臟功能是唯一需要考慮的因素（參見腎臟功能損害者部分）。
兒童和青少年沒有伊班膦酸鈉在這些年齡組應(yīng)用的數(shù)據(jù)。

貯藏：
遮光，密閉保存。

藥品有效期：
24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：
國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)?YBH00852013

說明書修訂日期：
2013-02-11