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60 2023-03-18
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商品名稱:哈藥生物注射用鹽酸吉西他濱
批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字21393180H
功能主治:本品可用于治療以下疾病:—局部晚期或已轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌;—局部晚期或已轉(zhuǎn)移的胰腺癌;—吉西他濱與紫杉醇聯(lián)合,可用于治療經(jīng)輔助/新輔助化療后復(fù)發(fā),不能切除的、局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。除非臨床上有禁忌,否則既往化療中應(yīng)使用過葸環(huán)類抗生素。
用法用量:本品應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的腫瘤學(xué)專家指導(dǎo)下使用。建議參考已有臨床試驗(yàn)資料(見【臨床試驗(yàn)】),根據(jù)臨床個(gè)體情況調(diào)節(jié)用量。劑量成人:非小細(xì)胞肺癌單藥治療:吉西他濱的推薦劑量為1000mg/m2,靜脈滴注30分鐘。每周給藥1次,治療3周后休息1周。重復(fù)上述的4周治療周期。根據(jù)患者對(duì)吉西他濱的耐受性可考慮在每個(gè)治療周期或一個(gè)治療周期內(nèi)降低劑量。聯(lián)合治療:吉西他濱與順鉑聯(lián)合治療有兩種治療方案:3周療法和4周療法。3周療法:吉西他濱的推薦劑量為1250mg/m2,靜脈滴注30分鐘。每21天治療周期的第1天和第8天給藥。根據(jù)患者對(duì)吉西他濱的耐受性可考慮在每個(gè)治療周期或一個(gè)治療周期內(nèi)降低劑量。4周療法:吉西他濱的推薦劑量為1000mg/m2,靜脈滴注30分鐘。每28天治療周期的第l天、第8天和第15天給藥。根據(jù)患者對(duì)吉西他濱的耐受性可考慮在每個(gè)治療周期或一個(gè)治療周期內(nèi)降低劑量。胰腺癌吉西他濱推薦劑量為1000mg/m2,靜脈滴注30分鐘。每周1次,連續(xù)7周,隨后休息1周。隨后的治療周期改為4周療法:每周1次給藥,連續(xù)治療3周,隨后休息l周。根據(jù)患者對(duì)吉西他濱的耐受性可考慮在每個(gè)治療周期或一個(gè)治療周期內(nèi)降低劑量。乳腺癌推薦吉西他濱與紫杉醇聯(lián)合給藥。在每2l天治療周期的第1天給予紫杉醇(175mg/m2),靜脈滴注約3小時(shí),隨后在第1天和第8天給予吉西他濱(1250mg/m2),靜脈滴注30分鐘。根據(jù)患者對(duì)吉西他濱的耐受性可考慮在每個(gè)治療周期或一個(gè)治療周期內(nèi)降低劑量。在接受吉西他濱+紫杉醇聯(lián)合化療之前,患者的粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)應(yīng)至少為1,500(x106/l)。毒性監(jiān)測(cè)和根據(jù)毒性進(jìn)行的劑量調(diào)整因非血液毒性進(jìn)行的劑量調(diào)整使用吉西他濱的患者應(yīng)定期進(jìn)行肝、腎功能的臨床常規(guī)檢查,以檢測(cè)是否發(fā)生非血液學(xué)毒性。根據(jù)患者對(duì)吉西他濱的耐受性可考慮在每個(gè)治療周期或一個(gè)治療周期內(nèi)降低劑量。通常,對(duì)于除惡心/嘔吐外的嚴(yán)重(3或4級(jí))的非血液學(xué)毒性,應(yīng)停止吉西他濱治療或由醫(yī)生判斷減量治療。根據(jù)臨床醫(yī)生的意見可考慮停止治療直至毒性反應(yīng)消失。對(duì)于順鉑、卡鉑和紫杉醇在聯(lián)合給藥時(shí)的劑量調(diào)整,請(qǐng)參照相關(guān)產(chǎn)品的說明書。因血液學(xué)毒性進(jìn)行的劑量調(diào)整治療周期開始對(duì)于所有適應(yīng)癥,每次使用吉西他濱前,必須對(duì)患者進(jìn)行血小板和粒細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。在每個(gè)治療周期開始前,患者的粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)應(yīng)不少于l,500(×106/L),且血小板計(jì)數(shù)需達(dá)到100,000(×106/L)。治療周期內(nèi)治療周期內(nèi)吉西他濱的劑量調(diào)整應(yīng)該根據(jù)下面的表格進(jìn)行:*在該治療周期內(nèi),在粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)未恢復(fù)到至少500(×106/L),血小板計(jì)數(shù)未恢復(fù)到至少50,000(×106/L)時(shí),不能恢復(fù)治療。*在治療周期內(nèi)不能恢復(fù)治療。下一周期的第1天,若患者粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)達(dá)到至少1,500(×106/L),血小板計(jì)數(shù)達(dá)到100,000(×106/L),可開始治療。對(duì)于所有適應(yīng)癥,按血液學(xué)毒性對(duì)相繼的下一治療周期進(jìn)行的劑量調(diào)整出現(xiàn)下列血液學(xué)毒性時(shí),吉西他濱的劑量應(yīng)當(dāng)減少至最初治療周期使用劑量的75%!ち<(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)
通用名稱:
注射用鹽酸吉西他濱
功能主治:
?本品可用于治療以下疾。
—局部晚期或已轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌;
—局部晚期或已轉(zhuǎn)移的胰腺癌;
—吉西他濱與紫杉醇聯(lián)合,可用于治療經(jīng)輔助/新輔助化療后復(fù)發(fā),不能切除的、局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。除非臨床上有禁忌,否則既往化療中應(yīng)使用過葸環(huán)類抗生素。
用法用量:
本品應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的腫瘤學(xué)專家指導(dǎo)下使用。建議參考已有臨床試驗(yàn)資料(見【臨床試驗(yàn)】),根據(jù)臨床個(gè)體情況調(diào)節(jié)用量。
劑量
成人:
非小細(xì)胞肺癌
單藥治療:
吉西他濱的推薦劑量為1000mg/m2,靜脈滴注30分鐘。每周給藥1次,治療3周后休息1周。重復(fù)上述的4周治療周期。根據(jù)患者對(duì)吉西他濱的耐受性可考慮在每個(gè)治療周期或一個(gè)治療周期內(nèi)降低劑量。
聯(lián)合治療:
吉西他濱與順鉑聯(lián)合治療有兩種治療方案:3周療法和4周療法。
3周療法:吉西他濱的推薦劑量為1250mg/m2,靜脈滴注30分鐘。每21天治療周期的第1天和第8天給藥。根據(jù)患者對(duì)吉西他濱的耐受性可考慮在每個(gè)治療周期或一個(gè)治療周期內(nèi)降低劑量。
4周療法:吉西他濱的推薦劑量為1000mg/m2,靜脈滴注30分鐘。每28天治療周期的第l天、第8天和第15天給藥。根據(jù)患者對(duì)吉西他濱的耐受性可考慮在每個(gè)治療周期或一個(gè)治療周期內(nèi)降低劑量。
胰腺癌
吉西他濱推薦劑量為1000mg/m2,靜脈滴注30分鐘。每周1次,連續(xù)7周,隨后休息1周。
隨后的治療周期改為4周療法:每周1次給藥,連續(xù)治療3周,隨后休息l周。根據(jù)患者對(duì)吉西他濱的耐受性可考慮在每個(gè)治療周期或一個(gè)治療周期內(nèi)降低劑量。
乳腺癌
推薦吉西他濱與紫杉醇聯(lián)合給藥。在每2l天治療周期的第1天給予紫杉醇(175mg/m2),靜脈滴注約3小時(shí),隨后在第1天和第8天給予吉西他濱(1250mg/m2),靜脈滴注30分鐘。根據(jù)患者對(duì)吉西他濱的耐受性可考慮在每個(gè)治療周期或一個(gè)治療周期內(nèi)降低劑量。在接受吉西他濱+紫杉醇聯(lián)合化療之前,患者的粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)應(yīng)至少為1,500(x106/l)。
毒性監(jiān)測(cè)和根據(jù)毒性進(jìn)行的劑量調(diào)整
因非血液毒性進(jìn)行的劑量調(diào)整
使用吉西他濱的患者應(yīng)定期進(jìn)行肝、腎功能的臨床常規(guī)檢查,以檢測(cè)是否發(fā)生非血液學(xué)毒性。根據(jù)患者對(duì)吉西他濱的耐受性可考慮在每個(gè)治療周期或一個(gè)治療周期內(nèi)降低劑量。通常,對(duì)于除惡心/嘔吐外的嚴(yán)重(3或4級(jí))的非血液學(xué)毒性,應(yīng)停止吉西他濱治療或由醫(yī)生判斷減量治療。根據(jù)臨床醫(yī)生的意見可考慮停止治療直至毒性反應(yīng)消失。
對(duì)于順鉑、卡鉑和紫杉醇在聯(lián)合給藥時(shí)的劑量調(diào)整,請(qǐng)參照相關(guān)產(chǎn)品的說明書。
因血液學(xué)毒性進(jìn)行的劑量調(diào)整
治療周期開始
對(duì)于所有適應(yīng)癥,每次使用吉西他濱前,必須對(duì)患者進(jìn)行血小板和粒細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。在每個(gè)治療周期開始前,患者的粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)應(yīng)不少于l,500(×106/L),且血小板計(jì)數(shù)需達(dá)到100,000(×106/L)。治療周期內(nèi)
治療周期內(nèi)吉西他濱的劑量調(diào)整應(yīng)該根據(jù)下面的表格進(jìn)行:
不良反應(yīng):
臨床研究資料
血液和淋巴系統(tǒng):
由于吉西他濱是一種骨髓抑制劑,貧血、白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥都有可能出現(xiàn)在給予吉西他濱治療之后。發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥也常有報(bào)告。
胃腸系統(tǒng):
肝功能異常非常常見,但是往往只是輕度和非進(jìn)展性的,因肝功能異常而導(dǎo)致治療終止的情況罕見。
惡心和惡心伴有嘔吐非常常見。極少需要減少藥物劑量,并且很容易用抗嘔吐藥物控制。
腹瀉和口腔炎也經(jīng)常被報(bào)告。
生殖-泌尿系統(tǒng):
輕度蛋白尿和血尿非常常見。
皮膚和附屬器官:
皮疹非常常見,且經(jīng)常與搔癢相關(guān)。皮疹通常是輕度的。脫發(fā)(通常是輕度脫發(fā))也常有報(bào)告。
呼吸系統(tǒng):
呼吸困難常有報(bào)告。靜脈滴注吉西他濱后發(fā)生支氣管痙攣的報(bào)告不多。如果已知患者對(duì)吉西他濱高度過敏就不應(yīng)該再給予此藥。
目前有關(guān)間質(zhì)性肺炎的報(bào)告不多。
全身:
流感樣癥狀非常常見。發(fā)熱、頭痛、寒戰(zhàn)、肌痛、乏力和厭食都是最常見的癥狀?人浴⒈茄、不適和出汗也常有報(bào)告。發(fā)熱和乏力也常常是單獨(dú)出現(xiàn)的癥狀。
超敏性:嚴(yán)重過敏反應(yīng)的報(bào)告非常罕見。
放射毒性已有報(bào)告(見【藥物相互作用】)。
亦常見嗜睡的不良反應(yīng)報(bào)道。
心血管系統(tǒng):
水腫/周圍性水腫的報(bào)告非常常見。少數(shù)病例報(bào)告出現(xiàn)了低血壓。有的研究報(bào)告有心肌梗塞。
上市后資料
呼吸系統(tǒng):
與吉西他濱治療相關(guān)的肺部癥狀或者嚴(yán)重肺部癥狀(如肺水腫、間質(zhì)性肺炎或成人呼吸窘迫綜合征(ARDS))報(bào)告很少。這些肺部癥狀的病因目前尚不清楚。一旦發(fā)生,應(yīng)考慮停用吉西他濱。早期采用支持治療措施可能有助于緩解病情。
生殖-泌尿系統(tǒng):
在接受吉西他濱治療的患者中,很少出現(xiàn)類似溶血性尿毒癥綜合征(HUS)的臨床表現(xiàn)。若有微血管性溶血性貧血的表現(xiàn),如伴血小板減少癥的血色素迅速下降,血清膽紅素水平、肌酐水平、尿素氮或乳酸脫氫酶水平升高,應(yīng)立即停藥。即使停藥,患者的腎功能損傷也可能為不可逆的,因此應(yīng)該給予透析治療。
心血管系統(tǒng):
心衰的報(bào)告非常罕見。曾有過心律失常,特別是室上性心律失常的報(bào)告。
血管:
與外周性血管炎和壞疽相關(guān)的臨床表現(xiàn)報(bào)告非常罕見。
皮膚和附屬器官:
嚴(yán)重的皮膚反應(yīng),包括剝脫性皮炎和大皰性皮疹的報(bào)告非常罕見。
有報(bào)告經(jīng)連續(xù)的放射治療和吉西他濱治療后,在以前放療過的部位出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚和皮肌炎類型的肌肉病征。
肝膽系統(tǒng):
肝功能指標(biāo)增加,包括谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、堿性磷酸酶和膽紅素水平的升高的報(bào)告罕見。
損傷、中毒和病程中出現(xiàn)的并發(fā)癥:
曾有過放射記憶反應(yīng)的報(bào)告。
禁忌:
—對(duì)吉西他濱或任何輔料高度過敏的患者
—吉西他濱與放射治療同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用(由于輻射敏化和發(fā)生嚴(yán)重肺及食道纖維樣變性的危險(xiǎn))。
—在嚴(yán)重腎功能不全的患者中聯(lián)合應(yīng)用吉西他濱與順鉑。
注意事項(xiàng):
延長(zhǎng)輸液時(shí)間和增加給藥頻率都可能增加毒性。
血液學(xué)毒性
吉西他濱可能引起骨髓功能抑制,應(yīng)用后可出現(xiàn)白細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。
患者在每次接受吉西他濱治療前,必須監(jiān)測(cè)血小板、白細(xì)胞、粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。當(dāng)證實(shí)有藥物引起的骨髓抑制時(shí),應(yīng)暫;熁蛐薷闹委煼桨(見【用法用量】)。然而,骨髓抑制持續(xù)時(shí)間短,通常不需降低劑量,很少有停止治療情況發(fā)生。
停用吉西他濱后,外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)可能繼續(xù)下降。骨髓功能受損的患者,用藥應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。與其它的抗腫瘤藥物配伍進(jìn)行聯(lián)合或序貫化療時(shí),應(yīng)考慮對(duì)骨髓抑制作用的蓄積。
肝功能不全
給已經(jīng)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的患者或既往有肝炎、酗酒或肝硬化病史的患者使用吉西他濱,可能會(huì)導(dǎo)致潛在肝功能不全惡化。
應(yīng)定期對(duì)患者進(jìn)行腎和肝功能(包括病毒學(xué)檢查)的實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)。
由于沒有從臨床研究中獲得關(guān)于這些患者群明確劑量推薦的充分信息,因此,對(duì)于有肝功能不全或腎功能損傷的患者,應(yīng)該慎用吉西他濱,因?yàn)殛P(guān)于這類患者的臨床研究資料還不夠充分,尚不能據(jù)此得出明確的推薦劑量。(見【用法用量】)。
同步放化療
同步放化療(放化療一起應(yīng)用或者不同治療間的間隔≤7天):已報(bào)告有毒性反應(yīng)發(fā)生(詳細(xì)信息和推薦劑量見【藥物相互作用】)。
放療的同時(shí)給予l000mg/m2的吉西他濱可導(dǎo)致嚴(yán)重的肺或食管病變。
如果吉西他濱與放射治療連續(xù)給予,由于嚴(yán)重輻射敏化的可能性,吉西他濱化療與放射治療的間隔至少4周。如果患者情況允許可縮短間隔時(shí)間。
活疫苗
不推薦接受吉西他濱治療的患者使用黃熱病疫苗和其它減毒活疫苗(見【藥物相互作用】)。
心血管系統(tǒng)
由于吉西他濱可引起心臟和/或心血管病癥,因此具有心血管疾患病史的患者使用吉西他濱時(shí)要特別謹(jǐn)慎。
肺
與吉西他濱治療相關(guān)的肺部癥狀,有時(shí)甚至是嚴(yán)重肺部癥狀(如肺水腫、間質(zhì)性肺炎或成人呼吸窘迫綜合征(ARDS))有所報(bào)告。這些癥狀的病因尚不清楚。一旦發(fā)生,應(yīng)考慮停用吉西他濱。早期采用支持治療措施可能有助于緩解病情。
腎臟
在使用吉西他濱的患者中少見有類似溶血性尿毒癥綜合征(HUS)的臨床表現(xiàn)(見【不良反應(yīng)】)。若有微血管病性溶血性貧血的表現(xiàn),如伴血小板減少癥的血色素迅速下降,血清膽紅素、肌酐、尿素氮、乳酸脫氫酶上升,應(yīng)立即停藥。停藥后,患者腎功能損傷可能為不可逆的,應(yīng)給予透析治療。
生育能力
在對(duì)生育能力進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn),吉西他濱可引起雄性小鼠精子生成過少(請(qǐng)見臨床前安全性數(shù)據(jù))。因此,要告知接受吉西他濱治療的男性,在治療期間和治療后6個(gè)月不要生育,而且由于吉西他濱治療可能引起不育,因此應(yīng)告知男性治療前保存精子。
鈉
規(guī)格為200mg/瓶的吉西他濱中含有鈉3.5mg(<1mmol),患者應(yīng)考慮控制鈉攝入。
規(guī)格為1000mg/瓶的吉西他濱中含有鈉17.5mg(<1mmol),患者應(yīng)考慮控制鈉攝入。
對(duì)駕駛和操縱機(jī)械的影響
尚未進(jìn)行關(guān)于吉西他濱對(duì)駕駛和操縱機(jī)械影響的研究。但已有報(bào)告顯示吉西他濱可引起輕到中度困倦,特別是在用藥期間飲用酒精類飲料。因此患者在此期間必須禁止駕駛和操縱機(jī)器,直到鑒定已不再倦怠。
不相容性
除了[制備處置操作特別注意事項(xiàng)]中規(guī)定的藥品外,本品不得和其它藥品混合。
成份:
【化學(xué)名稱】(+)2’-脫氧-2’,2’-二氟胞嘧啶鹽酸鹽
【分子式】C9H12ClF2N3O4
【分子量】299.66
【注射劑輔料】甘露醇、醋酸鈉
性狀:
本品為白色疏松塊狀物
孕婦及哺乳期婦女用藥:
妊娠
尚未有足夠的數(shù)據(jù)確立吉西他濱在妊娠婦女中的安全性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明具有生殖毒性(見臨床前安全性數(shù)據(jù))。根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果和吉西他濱作用機(jī)制,妊娠期婦女應(yīng)避免應(yīng)用吉西他濱,除非有明確的必要性。應(yīng)告知女性在吉西他濱治療期間避免妊娠,一旦懷孕,應(yīng)立即通知其主治醫(yī)生。
哺乳期
尚不明確吉西他濱是否可從乳汁分泌,其對(duì)哺乳期幼兒的不良反應(yīng)不能排除。在接受吉西他濱治療期間必須停止哺乳。
生育能力
在對(duì)生育能力進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn),吉西他濱可引起雄性小鼠精子生成過少(見臨床前安全性數(shù)據(jù))。因此,要告知接受吉西他濱治療的男性,在治療期間和治療后6個(gè)月不要生育,而且,由于吉西他濱治療可能引起不育,因此應(yīng)告知男性治療前保存精子。
兒童用藥:
由于沒有充分的的數(shù)據(jù)支持兒童用藥的有效性及安全性,因此不推薦將吉西他濱用于18歲以下的兒童。
老年用藥:
年齡在65歲以上的患者對(duì)吉西他濱的耐受性良好,除了對(duì)所有患者推薦的劑量調(diào)整外,沒有證據(jù)顯示有必要對(duì)老年患者進(jìn)行特別的劑量調(diào)整。
藥物相互作用:
未進(jìn)行特別的相互作用研究。(見【藥代動(dòng)力學(xué)】)
放射治療
同步放化療(放化療同時(shí)應(yīng)用或者不同治療間的間隔≤7天)-與這種多學(xué)科綜合治療有關(guān)的毒性取決于許多不同的因素,其中包括吉西他濱的劑量、吉西他濱的給藥頻率、放射治療的劑量、放療采用的技術(shù)、靶組織和靶體積等。臨床前研究和臨床研究顯示,吉西他濱具有放療增敏作用。在一單項(xiàng)研究中,非小細(xì)胞肺癌患者在連續(xù)6周內(nèi)同時(shí)接受劑量為1,000mg/m2的吉西他濱治療和胸部治療性放療,觀察到患者出現(xiàn)嚴(yán)重的、具有潛在致命性的粘膜炎,特別是食道炎和肺炎,正在接受大劑量放療的患者尤其如此[中位放療體積(mediantreatmentvolumes)4,795cm3]。此后進(jìn)行的研究表明,在了解可預(yù)測(cè)毒性的情況下,進(jìn)
行放療的同時(shí)給予相對(duì)低劑量的吉西他濱治療是可行的。例如在一項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌II期臨床研究中,在6周的時(shí)間里同時(shí)給予了劑量為66Gy的胸部放療、吉西他濱(600mg/m2,4次)和順鉑(80mg/m2,2次)聯(lián)合治療。目前尚未在全部腫瘤類型中確定用吉西他濱與放療同時(shí)應(yīng)用的最佳安全治療方案。
非同步放化療(間隔>7天)-數(shù)據(jù)分析顯示,在放療前后7天以上的時(shí)間里應(yīng)用吉西他濱治療,不會(huì)使毒性增加,但可能出現(xiàn)放射記憶反應(yīng)。研究資料顯示,吉西他濱治療應(yīng)在放療急性反應(yīng)好轉(zhuǎn)以后或者放療結(jié)束至少1周之后才能進(jìn)行。
目前已有靶組織出現(xiàn)放射損傷的報(bào)告(如食道炎、大腸炎和肺炎),這些損傷與患者放療時(shí)同時(shí)或不同時(shí)應(yīng)用的吉西他濱相關(guān)。
其他
由于存在引起全身性并可能是致命性疾病的風(fēng)險(xiǎn),因此,不推薦使用黃熱病疫苗和其它減毒活疫苗,特別是對(duì)免疫抑制患者。
藥理作用:
藥理作用
作用機(jī)制:
細(xì)胞代謝和作用機(jī)制:吉西他濱(dFdC)為嘧啶類抗代謝物,在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)核苷激酶的作用被代謝為具有活性的二磷酸(dFdCDP,)及三磷酸核苷(dFdCTP)。dFdCDP和dFdCTP通過兩種作用機(jī)制抑制DNA合成,從而實(shí)現(xiàn)吉西他濱的細(xì)胞毒作用。首先,dFdCDP抑制核苷酸還原酶的活性,致使合成DNA所必需的三磷酸脫氧核苷(dCTP)的生成受到抑制。其次,dFdCTP與dCTP競(jìng)爭(zhēng)摻入至DNA鏈中(自增強(qiáng)作用)。同樣,少量的吉西他濱還可以摻入RNA分子中。因此,細(xì)胞內(nèi)dCTP濃度降低更加有利于dFdCTP摻入到DNA鏈中。DNA聚合酶ε不能去除摻入的吉西他濱及修復(fù)已形成的DNA鏈。吉西他濱摻入DNA鏈后,延伸的DNA鏈中就增加了一
個(gè)核苷酸。這個(gè)增加的核苷酸可以完全抑制DNA鏈的進(jìn)一步合成(隱蔽鏈終止)。吉西他濱摻入DNA鏈后引起細(xì)胞凋亡。
對(duì)培養(yǎng)細(xì)胞的細(xì)胞毒活性:
吉西他濱對(duì)各種培養(yǎng)的人及鼠腫瘤細(xì)胞有明顯的細(xì)胞毒活性。其作用具有細(xì)胞周期特異性,即吉西他濱主要作用于DNA合成期(S-期)的細(xì)胞,在一定的條件下,可以阻止G1期/S期交接點(diǎn)的細(xì)胞進(jìn)展。在體外,吉西他濱的細(xì)胞毒作用取決于濃度和時(shí)間。
動(dòng)物模型中抗瘤活性的研究:
在腫瘤動(dòng)物模型的研究中發(fā)現(xiàn)吉西他濱的抗腫瘤活性與給藥的方式有關(guān)。每天給藥的方法會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物死亡率很高,而抗腫瘤活性很低。當(dāng)用每3—4天給藥一次的方法,吉西他濱在非致死劑量時(shí)對(duì)小鼠的多種腫瘤均有很好的抗腫瘤活性。
毒理作用
在鼠及犬為期6個(gè)月的重復(fù)劑量研究中,主要發(fā)現(xiàn)有可逆的劑量依賴性的造血功能的抑制。
遺傳毒性
在體外突變實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),吉西他濱可致突變。尚未進(jìn)行評(píng)價(jià)致癌可能性的長(zhǎng)期動(dòng)物研究。
在生育能力研究中發(fā)現(xiàn),吉西他濱可以引起雄性小鼠可逆性精子發(fā)生過少。尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)雌性動(dòng)物的生育能力有影響。
動(dòng)物試驗(yàn)表明吉西他濱具有生殖毒性,如導(dǎo)致新生動(dòng)物的生理缺陷或?qū)ε咛セ蛱喊l(fā)育、妊娠過程或圍產(chǎn)期及產(chǎn)后期的其他影響等。
藥物過量:
尚無已知的針對(duì)吉西他濱過量的解毒劑。在I期研究中有幾例患者接受每2周單次給予吉西他濱靜脈滴注5700mg/m2,輸注時(shí)間30分鐘以上,觀察的主要毒性包括骨髓抑制、感覺異常和嚴(yán)重皮疹等。臨床一旦懷疑有過量情況,應(yīng)對(duì)血液學(xué)指標(biāo)進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè),必要時(shí)對(duì)患者進(jìn)行支持治療。
臨床試驗(yàn):
以下主要來自國(guó)外臨床研究資料。
非小細(xì)胞肺癌(NSCLC):
兩項(xiàng)隨機(jī)臨床研究(共657例患者)結(jié)果支持應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合順鉑一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。
吉西他濱聯(lián)合順鉑對(duì)比順鉑:第一項(xiàng)在歐洲、美國(guó)、加拿人進(jìn)行的臨床研究,共治療了522例不能手術(shù)的IIIA、IIIB、IV期非小細(xì)胞肺癌患者。吉西他濱1000mg/m2,第1,8,15天給藥;順鉑100mg/m2,第1天給藥,每28天為一周期;單藥順鉑為1O0mg/m2,第l天給藥,每28天為一周期。主要的觀察終點(diǎn)為生存;颊叩那闆r見表1。兩組患者的組織學(xué)分布不平衡,順鉑組有48%而吉西他濱組37%的患者為腺癌。
Kaplan—Meier生存曲線見圖1。吉西他濱聯(lián)合順鉑對(duì)比單藥順鉑,中位生存時(shí)間是9.0個(gè)月對(duì)比7.6個(gè)月(Logrankp=0.008,雙側(cè)檢驗(yàn)),中位疾病進(jìn)展時(shí)間是5.2月對(duì)比3.7月(Logrankp=0.009,雙側(cè)檢驗(yàn))。吉西他濱聯(lián)合順鉑與順鉑單藥組的客觀緩解率為26%對(duì)比10%(Fisher’精確檢驗(yàn),p<0.0001,雙側(cè)檢驗(yàn))。兩組間疾病緩解持續(xù)時(shí)間無差異。
吉西他濱聯(lián)合順鉑對(duì)比依托泊苷聯(lián)合順鉑:第二項(xiàng)多中心、隨機(jī)臨床研究治療了135例IIIB或IV期NSCLC患者。吉西他濱1250mg/m2,第l、8天;順鉑100mg/m2,第1天,每21天為一周期或依托泊苷100mg/m2I.V.,第1,2,3天;順鉑100mg/m2,第l天,每21天為一周期(見表1)。
兩組間生存期無顯著差異(Logrank,p=O.18,雙側(cè)檢驗(yàn))。吉西他濱聯(lián)合順鉑組的中位生存時(shí)間為8.7個(gè)月,依托泊苷聯(lián)合順鉑組為7.0個(gè)月,中位疾病進(jìn)展時(shí)間為5.O個(gè)月對(duì)比4.1個(gè)月(Logrank,p=0.015,雙側(cè)檢驗(yàn)),客觀緩解率為33%對(duì)比14%(Fisher’精確檢驗(yàn),p=O.01,雙側(cè)檢驗(yàn))。
生活質(zhì)量(QOL):生活質(zhì)量是這兩項(xiàng)臨床研究的次要研究終點(diǎn)。在吉西他濱聯(lián)合順鉑對(duì)比順鉑的研究中,應(yīng)用癌癥治療功能評(píng)價(jià)量表(FACT—L)進(jìn)行QOL評(píng)價(jià),包括生理、社會(huì)、情感、功能健康狀態(tài)以及與肺癌有關(guān)的癥狀。吉西他濱聯(lián)合順鉑對(duì)比依托泊苷聯(lián)合順鉑的研究,應(yīng)用EORTCQCQ—C30和LCB量表評(píng)價(jià)QOL,包括體力狀態(tài)和心理功能以及與肺癌和治療有關(guān)的癥狀。這兩項(xiàng)研究中都沒有發(fā)現(xiàn)吉西他濱聯(lián)合順鉑組與對(duì)照組間QOL有顯著的區(qū)別。
藥代動(dòng)力學(xué):
藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)
在7項(xiàng)研究,共計(jì)353例患者中評(píng)價(jià)了吉西他濱的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。其中女性患者121例和男性患者232例,年齡29—79歲之間。在這些患者中,約45%為非小細(xì)胞肺癌患者,35%為胰腺癌患者。得到以下藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的給藥劑量范圍是500—2,592mg/m2,輸液時(shí)間變化范圍0.4-1.2小時(shí)。
血漿峰濃度(輸液結(jié)束后5分鐘內(nèi)得到)為3.2—45.5μg/ml。按照1000mg/m2/30min劑量給藥,輸液結(jié)束30min內(nèi)母體化合物血漿濃度可持續(xù)高于5μg/ml,輸液結(jié)束后1小時(shí)內(nèi),其血漿濃度亦高于0.4μg/ml。
分布
中央室的分布容積為女性12.4L/m2和男性17.5L/m2(個(gè)體間差異為91.9%)。周邊隔室的分布容積為47.4L/m2。周邊隔室的容積與性別不相關(guān)。
血漿蛋白結(jié)合可忽略不計(jì)。
半衰期:半衰期為42—94分鐘,與年齡和性別相關(guān)。對(duì)于推薦的給藥方案,吉西他濱在輸液開始后的5—1l小時(shí)內(nèi)被完全清除。每周給藥一次時(shí),吉西他濱不會(huì)產(chǎn)生蓄積。
代謝
吉西他濱在肝臟、腎臟、血液和其它組織中被胞苷脫氨酶快速代謝。在細(xì)胞內(nèi),吉西他濱在細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)生吉西他濱單磷酸、二磷酸和三磷酸核苷(dFdCMP、dFdCDP和dFdCTP),其中dFdCDP和dFdCTP具有活性。這些細(xì)胞內(nèi)形成的代謝物,在血漿或尿液中都未曾檢出。主要代謝物2’-脫氧-2’,2’_二氟尿苷(dFdU)沒有活性,在血漿和尿中均可檢出。
排泄
全身清除率為29.2L/hr/m2-92.2L/hr/m2,與性別和年齡相關(guān)(個(gè)體差異為52.2%)。清除率女性比男性低大約25%。雖然清除速度很快,男性和女性的清除率都隨年齡增加而下降。吉西他濱推薦給藥劑量為1000mg/m2,靜脈滴注30分鐘,不必因男性和女性降低的清除率而減少吉西他濱的給藥劑量。
經(jīng)尿排泄:少于10%以原藥形式排泄。
腎清除:2—7L/hr/m2。
給藥后一周內(nèi),吉西他濱給藥劑量的92—98%被檢出,其中99%主要以dFdU形式經(jīng)尿排泄,1%經(jīng)糞便排泄。
dFdCTP的動(dòng)力學(xué)
這一代謝物發(fā)現(xiàn)于外周血的單核細(xì)胞中,以下信息均指在這類細(xì)胞中的情況。按
35—350mg/m2/30min給藥,dFdCTP在細(xì)胞內(nèi)濃度的遞增與劑量增加成比例,藥物的穩(wěn)態(tài)濃度為O.4—5μg/ml。吉西他濱血漿濃度超過5μg/ml時(shí),dFdCTP濃度不再增加,表明已在細(xì)胞內(nèi)飽和。
終末消除半衰期:O.7—12小時(shí)。
dFdU的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)
血漿峰濃度(1000mg/m2,靜脈滴注30分鐘,結(jié)束后3—15分鐘):28-52μg/ml。
每周一次給藥后谷濃度:0.07—1.12μg/mL,無明顯蓄積。
三相藥時(shí)曲線終末期平均半衰期-65小時(shí)(范圍33—84小時(shí))。
dFdU從母體藥物中形成的比例:91%-98%。
中央室平均分布容積:18L/m2(范圍1l—22L/m2)。
平均穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss):150L/m2(范圍96—228L/m2)。
組織分布:廣泛。
平均表觀清除率:2.5L/hr/m2(范圍1-4L/hr/m2)。
經(jīng)尿排泄:全部。
吉西他濱與紫杉醇聯(lián)合治療
聯(lián)合治療并不改變吉西他濱或紫杉醇的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。
腎功能損傷
輕到中度的腎功能不全(GFR從30ml/min-80ml/min),對(duì)吉西他濱藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)并沒有出現(xiàn)一致性的顯著影響。
貯藏:
密閉,在干燥處保存。
藥品有效期:
36個(gè)月
執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn):
YBH04002011
說明書修訂日期:
2011-10-21
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