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商品名稱:艾奕替吉奧膠囊

批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字011052H30

功能主治:不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。

用法用量:替吉奧膠囊聯(lián)合順鉑用于治療不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者：一般情況下，根據(jù)體表面積按照下表決定成人的首次劑量。用法為每日2次、早晚餐后口服，連續(xù)給藥28天，休息14天，為一個(gè)治療周期。給藥直至患者病情惡化或無(wú)法耐受為止�？筛鶕�(jù)患者情況增減給藥量。每次給藥量按40mg、50mg、60mg、75mg四個(gè)劑量等級(jí)順序遞增或遞減。若未見(jiàn)本藥所導(dǎo)致的實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、肝腎功能)異常和胃腸道癥狀等安全性問(wèn)題，且醫(yī)師判斷有必要增量時(shí)，則可按照上述順序增加一個(gè)劑量等級(jí)，上限為75mg/次。如需減量，則按照劑量等級(jí)遞減，下限為40mg/次。連續(xù)口服21天、休息14天，給藥第8天靜脈滴注順鉑60mg/㎡，為一個(gè)治療周期。給藥直至患者病情惡化或無(wú)法耐受為止。用法用量的注意事項(xiàng)：1．可根據(jù)患者情況，參照下述標(biāo)準(zhǔn)增減給藥量。每個(gè)周期內(nèi)增量不得超過(guò)一個(gè)劑量等級(jí)。2．若需縮短化療間期，須確認(rèn)無(wú)本藥所導(dǎo)致的實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、肝腎功能)異常和胃腸道癥狀等安全性問(wèn)題，但化療間期不得少于7天。不能手術(shù)或復(fù)發(fā)性乳腺癌患者縮短化療間期的安全性尚未得到證實(shí)(無(wú)臨床用藥經(jīng)驗(yàn))。3．為避免骨髓抑制和暴發(fā)性肝炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)，每次化療開(kāi)始前須進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)和肝腎功能)、全面觀察患者的狀況，化療期間至少每2周進(jìn)行1次檢查。如發(fā)現(xiàn)任何異常，必須采取相應(yīng)措施，如延長(zhǎng)化療間期、按上述規(guī)定減量或停藥。第一治療周期或增量時(shí)更須密切觀察和檢查(詳見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】)。4．基礎(chǔ)研究(大鼠)發(fā)現(xiàn)空腹服藥可改變奧替拉西鉀的生物利用度，導(dǎo)致其對(duì)氟尿嘧啶磷酸化的抑制作用減弱，從而降低本藥的抗腫瘤作用，故須餐后服用�；颊呤褂米⒁馐马�(xiàng)：患者用藥時(shí)應(yīng)注意：本藥為鋁塑泡罩包裝(PTP)，應(yīng)告知患者服藥前需將藥物由泡罩中壓出。曾有報(bào)道患者誤將鋁箔板服下，導(dǎo)致食道穿孔，引起嚴(yán)重并發(fā)癥如縱膈炎。

通用名稱：
替吉奧膠囊

功能主治：
?不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。

用法用量：
替吉奧膠囊聯(lián)合順鉑用于治療不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者：
一般情況下，根據(jù)體表面積按照下表決定成人的首次劑量。用法為每日2次、早晚餐后口服，連續(xù)給藥28天，休息14天，為一個(gè)治療周期。給藥直至患者病情惡化或無(wú)法耐受為止。

可根據(jù)患者情況增減給藥量。每次給藥量按40mg、50mg、60mg、75mg四個(gè)劑量等級(jí)順序遞增或遞減。若未見(jiàn)本藥所導(dǎo)致的實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、肝腎功能)異常和胃腸道癥狀等安全性問(wèn)題，且醫(yī)師判斷有必要增量時(shí)，則可按照上述順序增加一個(gè)劑量等級(jí)，上限為75mg/次。如需減量，則按照劑量等級(jí)遞減，下限為40mg/次。連續(xù)口服21天、休息14天，給藥第8天靜脈滴注順鉑60mg/㎡，為一個(gè)治療周期。給藥直至患者病情惡化或無(wú)法耐受為止。
用法用量的注意事項(xiàng)：
1．可根據(jù)患者情況，參照下述標(biāo)準(zhǔn)增減給藥量。

每個(gè)周期內(nèi)增量不得超過(guò)一個(gè)劑量等級(jí)。
2．若需縮短化療間期，須確認(rèn)無(wú)本藥所導(dǎo)致的實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、肝腎功能)異常和胃腸道癥狀等安全性問(wèn)題，但化療間期不得少于7天。不能手術(shù)或復(fù)發(fā)性乳腺癌患者縮短化療間期的安全性尚未得到證實(shí)(無(wú)臨床用藥經(jīng)驗(yàn))。
3．為避免骨髓抑制和暴發(fā)性肝炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)，每次化療開(kāi)始前須進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)和肝腎功能)、全面觀察患者的狀況，化療期間至少每2周進(jìn)行1次檢查。如發(fā)現(xiàn)任何異常，必須采取相應(yīng)措施，如延長(zhǎng)化療間期、按上述規(guī)定減量或停藥。第一治療周期或增量時(shí)更須密切觀察和檢查(詳見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】)。
4．基礎(chǔ)研究(大鼠)發(fā)現(xiàn)空腹服藥可改變奧替拉西鉀的生物利用度，導(dǎo)致其對(duì)氟尿嘧啶磷酸化的抑制作用減弱，從而降低本藥的抗腫瘤作用，故須餐后服用。
患者使用注意事項(xiàng)：
患者用藥時(shí)應(yīng)注意：
本藥為鋁塑泡罩包裝(PTP)，應(yīng)告知患者服藥前需將藥物由泡罩中壓出。曾有報(bào)道患者誤將鋁箔板服下，導(dǎo)致食道穿孔，引起嚴(yán)重并發(fā)癥如縱膈炎。

劑型：
膠囊劑

不良反應(yīng)：
一、國(guó)外臨床試驗(yàn)：
1.聯(lián)合治療：
在日本進(jìn)行的以晚期胃癌患者為對(duì)象、比較替吉奧膠囊單藥(連續(xù)28天口服替吉奧膠囊40~60mg/次，每日2次，休息14天)和替吉奧膠囊聯(lián)合順鉑(連續(xù)21天口服替吉奧膠囊40~60mg/次，每日2次，第8天時(shí)給予60mg/m2順鉑)治療的多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，298例可評(píng)估不良反應(yīng)的患者的主要不良反應(yīng)如下表所示。

非小細(xì)胞肺癌聯(lián)合化療(連續(xù)21天口服替吉奧膠囊，第8天時(shí)給予60mg/m2順鉑)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)的55例患者均發(fā)生不良反應(yīng)，其主要不良反應(yīng)如下表所示。

#4:按美國(guó)癌癥研究所常見(jiàn)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)。
2.單藥治療：

在可評(píng)估不良反應(yīng)的578例患者中(不包括下述既往接受過(guò)治療的乳腺癌、胰腺癌和膽管癌患者)，不良反應(yīng)發(fā)生率為87.2%(504例)。與其它類型腫瘤相比，既往接受過(guò)紫杉醇治療的不能手術(shù)或復(fù)發(fā)的乳腺癌、胰腺癌和膽管癌患者的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，分別為96.4%、98.3%和94.9%。胰腺癌患者不良反應(yīng)發(fā)生率較高，食欲減退、惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸道反應(yīng)尤為明顯。單藥使用時(shí)，常見(jiàn)以下不良反應(yīng)：
#1：包括在日本進(jìn)行的胃癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、乳腺癌Ⅱ期多中心注冊(cè)臨床試驗(yàn)；不包括既往接受過(guò)治療的乳腺癌、胰腺癌及膽管癌患者；
#2：使用美國(guó)癌癥研究所常見(jiàn)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)（NCICTCAE3.0）或日本臨床腫瘤學(xué)會(huì)的分級(jí)；
#3：包括乏力。
3.不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間和恢復(fù)時(shí)間：
分析替吉奧膠囊治療胃癌、結(jié)直腸癌、頭頸癌、非小細(xì)胞肺癌(單藥治療)、不能手術(shù)或復(fù)發(fā)性乳腺癌、胰腺癌以及膽管癌Ⅱ期臨床試驗(yàn)入選的453例患者的不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間，其結(jié)果如下。
在整個(gè)周期中，從給藥開(kāi)始到白細(xì)胞計(jì)數(shù)<3000/mm3、血紅蛋白<8g/dL、血小板計(jì)數(shù)<7.5×104/mm3的最低值所需時(shí)間中位值分別為27天、25天和24天；其中確認(rèn)恢復(fù)至上述標(biāo)準(zhǔn)以上者的所需時(shí)間中位值分別為7天、5.5天和6天。

與本藥有關(guān)的腹瀉、皮疹和口腔炎等不良反應(yīng)從首次給藥開(kāi)始至發(fā)生不良反應(yīng)所需時(shí)間的中位值分別為24.5天、21天和28天；上述不良反應(yīng)從最嚴(yán)重等級(jí)恢復(fù)正常所需時(shí)間中位值分別為9天、14天和13.5天。

4.腎功能異�；颊叩牟涣挤磻�(yīng)：
國(guó)外產(chǎn)品上市后1年內(nèi)的藥品應(yīng)用情況(胃癌)分析，根據(jù)性別、年齡、體重、血清肌酐值等用Cockcroft-Gault公式計(jì)算的肌酐清除率(Ccr估算值)分組，其不良反應(yīng)發(fā)生率如下表所示。不良反應(yīng)發(fā)生率隨肌酐清除率下降而上升，同時(shí)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度升高。與首次給藥采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的患者相比，用量較低(比標(biāo)準(zhǔn)劑量低一個(gè)等級(jí))者的不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

Cockcroft-Gault公式：
男性：
(140-年齡)×體重(kg)
Ccr=
72×血清肌酐(mg/dL)
女性：
(140-年齡)×體重(kg)×0.85
Ccr=
72×血清肌酐(mg/dL)
5.重要不良反應(yīng)：
1)骨髓抑制、溶血性貧血：可能發(fā)生重度骨髓抑制如全血細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少(癥狀：發(fā)熱、咽痛和全身不適)、白細(xì)胞減少、貧血及血小板減少(發(fā)生率如上)和溶血性貧血(發(fā)生率不明)，須密切觀察。如發(fā)現(xiàn)異常，須采取停藥等必要措施。
2)彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)：因可能出現(xiàn)DIC(0.4%)，應(yīng)密切注意患者狀況。如血小板計(jì)數(shù)、血清FDP和血漿纖維蛋白原等血液學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)異常，須停藥并采取必要措施。
3)暴發(fā)性肝炎等嚴(yán)重肝功能異常(發(fā)生率不明)(詳見(jiàn)【警告】)。
4)脫水：可能因嚴(yán)重腹瀉導(dǎo)致脫水(發(fā)生率不明)，須密切觀察。如發(fā)現(xiàn)異常，須停藥并采取補(bǔ)液等相應(yīng)措施。
5)重度腸炎：可能發(fā)生重度腸炎(0.5%)，須密切觀察。若發(fā)生嚴(yán)重腹痛、腹瀉等癥狀，須停藥并采取相應(yīng)措施。
6)間質(zhì)性肺炎*：可能發(fā)生間質(zhì)性肺炎(0.3%)(早期癥狀：咳嗽、氣短、呼吸困難和發(fā)熱)，須密切觀察。如發(fā)現(xiàn)異常，須停藥并進(jìn)行胸部X光檢查和給予腎上腺皮質(zhì)激素等相應(yīng)措施。
7)重度口腔炎、消化道潰瘍、消化道出血和消化道穿孔：可能發(fā)生嚴(yán)重的口腔炎(發(fā)生率不明)、消化道潰瘍(0.5%)、消化道出血(0.3%)和消化道穿孔(發(fā)生率不明)，須密切觀察。如發(fā)現(xiàn)異常，須停藥，根據(jù)需要進(jìn)行腹部X光等檢查，并采取相應(yīng)措施。
8)急性腎功能衰竭：可能發(fā)生嚴(yán)重的腎臟疾病如急性腎功能衰竭(發(fā)生率不明)，須密切觀察。如發(fā)現(xiàn)異常，須停藥并采取相應(yīng)措施。
9)Steven-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解綜合癥(Lyell綜合征)：可能會(huì)發(fā)生Steven-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解綜合征(發(fā)生率不明)，須密切觀察。如發(fā)現(xiàn)異常，須停藥并采取相應(yīng)措施。
10)腦白質(zhì)病等神經(jīng)精神系統(tǒng)異常：可能發(fā)生腦白質(zhì)病(主要癥狀為意識(shí)障礙、小腦共濟(jì)失調(diào)和癡呆樣癥狀等)、意識(shí)障礙、定向力障礙、嗜睡、記憶減退、錐體外系癥狀、語(yǔ)言障礙、四肢癱瘓、步態(tài)障礙、尿失禁或感覺(jué)障礙(發(fā)生率不明)，應(yīng)密切觀察。若出現(xiàn)上述癥狀，須停藥。
11)急性胰腺炎：可能出現(xiàn)急性胰腺炎(發(fā)生率不明)，應(yīng)密切觀察。如果出現(xiàn)腹痛或血清淀粉酶升高，須停藥并采取相應(yīng)措施。
12)橫紋肌溶解癥：可能出現(xiàn)橫紋肌溶解癥(發(fā)生率不明)，癥狀包括肌肉痛、虛弱、CK升高和血/尿肌紅蛋白升高，須停藥并采取相應(yīng)措施，并注意防止橫紋肌溶解所導(dǎo)致的急性腎功能衰竭。
13)嗅覺(jué)喪失：可能發(fā)生嗅覺(jué)障礙(0.1%)、嗅覺(jué)喪失(發(fā)生率不明)，須密切觀察。如發(fā)現(xiàn)異常，須停藥并采取相應(yīng)措施。
*對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行了間質(zhì)性肺炎和其他肺部疾病發(fā)生率的研究。
藥物上市后在非小細(xì)胞肺癌的用藥研究表明間質(zhì)性肺炎的發(fā)病率為0.7%(11/1669)，其它肺部疾病包括放射性肺炎、呼吸困難和呼吸衰竭的發(fā)生率為0.7%(12/1669)。
6.其它不良反應(yīng)：
可能發(fā)生下列不良反應(yīng)，如發(fā)現(xiàn)異常，須采取減量或停藥等相應(yīng)措施。如發(fā)現(xiàn)藥物過(guò)敏，須停藥并采取相應(yīng)措施。
既往接受過(guò)治療的乳腺癌患者的手足綜合征發(fā)生率較高(21.8%)。本藥上市后臨床研究發(fā)現(xiàn)，不能切除或復(fù)發(fā)的胃癌患者的溢淚發(fā)生率較高(16.0%)。

上述發(fā)生率根據(jù)本品獲得批準(zhǔn)前的單藥臨床試驗(yàn)結(jié)果計(jì)算。
7.不良反應(yīng)注意事項(xiàng)：
⑴曾報(bào)告接受替吉奧膠囊治療的患者出現(xiàn)急性白血病(個(gè)別病例伴隨白血病前期)或骨髓增生異常綜合征(MDS)。
⑵有極少數(shù)患者缺乏氟尿嘧啶代謝酶——二氫嘧啶脫氫酶(DPD)，若使用氟尿嘧啶類藥物，則在給藥初期可能出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)(如口腔炎、腹瀉、造血功能異常和神經(jīng)系統(tǒng)疾病)。
⑶曾發(fā)現(xiàn)腦梗死，但與替吉奧膠囊的因果關(guān)系并不確定。
⑷奧替拉西鉀在強(qiáng)酸環(huán)境下易分解(犬)，而奧替拉西鉀的濃度降低可減弱其抑制消化道不良反應(yīng)的作用(大鼠)，故胃pH值明顯降低時(shí)有可能導(dǎo)致腹瀉。
⑸犬反復(fù)給藥后曾發(fā)現(xiàn)球結(jié)膜鞏膜色素沉著和角膜云翳。
二、國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)：
本品在國(guó)內(nèi)進(jìn)行的治療晚期胃癌的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照試驗(yàn)中（見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】項(xiàng)，34例患者接受替吉奧膠囊單藥治療，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為惡心嘔吐(52.94%)、厭食(44.12%)、腹瀉(32.35%)、便秘(17.65%)、口腔炎(14.71%)、皮膚色素沉著(8.82%)、脫發(fā)(5.88%)、過(guò)敏反應(yīng)(5.88%)等，其中Ⅲ-Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)分別為厭食1例、腹瀉1例，其他不良反應(yīng)如頭痛、腹痛發(fā)生率均在5%以下。
替吉奧單藥組血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)在白細(xì)胞減少(58.82%)、中性粒細(xì)胞減少(64.71%)、血紅蛋白下降(61.76%)、血小板減少(23.53%)，其中Ⅲ-Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)分別為：白細(xì)胞減少2例、中性粒細(xì)胞減少4例，經(jīng)使用G-CSF治療后白細(xì)胞均恢復(fù)正常，HB下降3例、血小板下降1例(該患者經(jīng)給予IL-11治療后血小板恢復(fù)正常)。谷草轉(zhuǎn)氨酶升高(14.71%)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高(17.65%)、堿性磷酸酶升高(14.71%)、總膽紅素升高(29.41%)，其中Ⅲ-Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)分別為：谷草轉(zhuǎn)氨酶升高2例，堿性磷酸酶升高1例，總膽紅素升高4例，其余各項(xiàng)檢查不良反應(yīng)發(fā)生率均低于5%。
111例患者接受替吉奧膠囊+奧沙利鉑聯(lián)合給藥治療，非血液學(xué)毒性以惡心嘔吐(44.14%)、厭食(35.14%)、周?chē)�神�?jīng)病(14.41%)、腹瀉(13.51%)、腹痛(4.50%)、便秘(8.11%)多見(jiàn)，其它不良反應(yīng)發(fā)生率較低，有口腔炎(4.50%)、脫發(fā)(2.70%)、眩暈(2.70%)、手腳麻木(1.80%)等。
替吉奧膠囊聯(lián)合用藥試驗(yàn)組的主要血液學(xué)毒性表現(xiàn)為骨髓抑制，出現(xiàn)白細(xì)胞減少54.05%、其中III-IV級(jí)白細(xì)胞減少3.60%，中性粒細(xì)胞減少45.95%，其中III-IV級(jí)中性粒細(xì)胞減少6.31%，Ⅲ-Ⅳ度白細(xì)胞減少多發(fā)生于第1療程，經(jīng)使用G-CSF治療后白細(xì)胞均恢復(fù)正常；HB下降38.74%、血小板減少38.74%。3例患者給予新鮮血輸入后糾正了貧血，1例患者經(jīng)給予IL-11治療后血小板恢復(fù)正常。谷草轉(zhuǎn)氨酶升高15.32%、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高18.02%、堿性磷酸酶升高9.91%、總膽紅素升高10.81%。其余各項(xiàng)檢查不良反應(yīng)發(fā)生率均低于5%。

禁忌：
1.對(duì)替吉奧膠囊的組成成份有嚴(yán)重過(guò)敏史的患者禁用。
2.重度骨髓抑制的患者禁用(可能會(huì)加重骨髓抑制)。
3.重度腎功能異常的患者禁用[因5-FU分解代謝酶抑制劑——吉美嘧啶經(jīng)尿排泄明顯降低時(shí)可能導(dǎo)致5-FU的血藥濃度升高，從而加重骨髓抑制劑等不良反應(yīng)(詳見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】)。
4.重度肝功能異常的患者禁用(可能會(huì)加重肝功能異常)。
5.正在接受其它氟尿嘧啶類抗腫瘤藥治療(包括聯(lián)合治療)的患者禁用(詳見(jiàn)【藥物相互作用】)。
6.正在接受氟胞嘧啶治療的患者禁用(詳見(jiàn)【藥物相互作用】)。
7.正在接受索利夫定及其結(jié)構(gòu)類似物(溴夫定)治療的患者禁用(詳見(jiàn)【藥物相互作用】)。
妊娠或有可能妊娠的婦女禁用(詳見(jiàn)【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

注意事項(xiàng)：
1.慎用[下列患者應(yīng)慎用替吉奧膠囊]：
⑴有骨髓抑制的患者[可能會(huì)加重骨髓抑制]；
⑵腎功能異常的患者[因5-FU分解代謝酶抑制劑——吉美嘧啶經(jīng)尿排泄明顯降低時(shí)可能導(dǎo)致5-FU的血液濃度升高，從而加重骨髓抑制等不良反應(yīng)(詳見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】)]；
⑶有肝功能異常的患者[可能會(huì)加重肝功能異常]；
⑷有感染性疾病的患者[感染性疾病可能會(huì)因骨髓抑制而加重]；
⑸糖耐量異常的患者[可能會(huì)加重糖耐量異常]；
⑹有間質(zhì)性肺炎或間質(zhì)性肺炎病史的患者[可能導(dǎo)致癥狀加重或病情進(jìn)展]；
⑺有心臟病或心臟病史的患者[可能會(huì)加重癥狀]；
⑻有消化道潰瘍或出血的患者[可能會(huì)加重癥狀]；
⑼老年患者(詳見(jiàn)【老年用藥】)。
2.重要的注意事項(xiàng)：
⑴替吉奧膠囊停藥后，如需要服用其它的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或氟胞嘧啶抗真菌藥，必須有至少7天的洗脫期(詳見(jiàn)【藥物相互作用】)。
⑵其它的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或氟胞嘧啶抗真菌藥停用后，考慮到之前藥物的影響，如使用替吉奧膠囊，必須有適當(dāng)?shù)南疵撈?詳見(jiàn)【藥物相互作用】)。
⑶有報(bào)告顯示，氟尿嘧啶類藥物與抗病毒藥物索利夫定或溴夫定聯(lián)合使用時(shí)會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重造血功能障礙，可能危及患者生命。所以不要與索利夫定及其結(jié)構(gòu)類似物聯(lián)合使用。索利夫定及其結(jié)構(gòu)類似物停藥后，考慮到之前藥物的影響，在使用替吉奧膠囊前必須有至少56天的洗脫期(詳見(jiàn)【藥物相互作用】)。
⑷曾報(bào)告了由骨髓抑制產(chǎn)生的嚴(yán)重感染性疾病(敗血癥)導(dǎo)致患者因感染性休克和彌散性血管內(nèi)凝血而死亡的案例，故應(yīng)特別注意避免感染或出血傾向的出現(xiàn)或加重。
⑸妊娠婦女使用需要考慮到潛在的性腺影響。
⑹本品可能會(huì)引發(fā)或加重間質(zhì)性肺炎，重者可致死。因此在給予替吉奧膠囊前，要對(duì)患者進(jìn)行檢查以確定是否患有間質(zhì)性肺炎。給藥期間應(yīng)密切觀察患者呼吸、咳嗽和有無(wú)發(fā)熱等癥狀，同時(shí)進(jìn)行胸部X光檢查。如發(fā)現(xiàn)異常，則立即停藥，并采取相應(yīng)措施。非小細(xì)胞肺癌患者比其它癌癥患者更容易發(fā)生間質(zhì)性肺炎等肺部疾病(詳見(jiàn)【不良反應(yīng)】)。

成份：
本品為復(fù)方制劑，其組份為：每粒膠囊含替加氟20mg，吉美嘧啶5.8mg，奧替拉西鉀19.6mg。

性狀：
本品為硬膠囊劑，內(nèi)容物為白色或類白色顆�；蚍勰�。

孕婦及哺乳期婦女用藥：
⑴妊娠或可能妊娠的婦女禁用替吉奧膠囊。[妊娠婦女服用UFT后曾發(fā)生新生兒畸形。另外，動(dòng)物試驗(yàn)也曾發(fā)現(xiàn)致畸作用(妊娠大鼠和家兔連續(xù)口服替吉奧膠囊(相當(dāng)于替加氟7mg/kg和1.5mg/kg)發(fā)現(xiàn)胎兒內(nèi)臟異常、骨骼異常和骨化延遲)]。
⑵哺乳期婦女服用替吉奧膠囊時(shí)應(yīng)停止哺乳[尚無(wú)臨床資料，但動(dòng)物(大鼠)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)替吉奧膠囊可經(jīng)乳汁排泄]。

兒童用藥：
低體重出生兒、新生兒、嬰兒、幼兒和兒童使用替吉奧膠囊的安全性尚未得到驗(yàn)證[尚無(wú)臨床資料。如兒童必須使用替吉奧膠囊，須考慮其對(duì)性腺的影響，特別注意不良反應(yīng)的發(fā)生]。

老年用藥：
由于老年人的生理功能下降，須慎重使用本藥。

藥物相互作用：
⑴藥物合用的禁忌(本品不得與下列藥物合用)

⑵合并用藥注意事項(xiàng)(該產(chǎn)品與下列藥物合用時(shí)需注意)

藥理作用：
藥理作用：
1、抗腫瘤作用：
替吉奧可抑制裸鼠(大鼠和小鼠)人胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和腎癌皮下移植的生長(zhǎng)，可延長(zhǎng)小鼠Lewis肺癌和L5178Y轉(zhuǎn)移模型生存時(shí)間。
2、作用機(jī)理：
替吉奧膠囊由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)和奧替拉西鉀(Oxo)組成。其作用機(jī)制為：口服后FT在體內(nèi)逐漸轉(zhuǎn)化成5-氟尿嘧啶(5-FU)。CDHP選擇性可逆抑制存在于肝臟的5-FU分解代謝酶——DPD，從而提高來(lái)自FT的5-FU的濃度。伴隨著體內(nèi)5-FU濃度的升高，腫瘤組織內(nèi)5-FU磷酸化產(chǎn)物——5-氟核苷酸可維持較高濃度，從而增強(qiáng)抗腫瘤療效。Oxo口服后分布于胃腸道，可選擇性可逆抑制乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，從而選擇性抑制5-FU轉(zhuǎn)化為5-氟核苷酸，從而在不影響5-FU抗腫瘤活性的同時(shí)減輕胃腸道毒副反應(yīng)。
5-FU的主要作用機(jī)理是通過(guò)其活性代謝產(chǎn)物FdUMP和dUMP與胸腺嘧啶核苷酸合成酶競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，同時(shí)與還原型葉酸形成三聚體，從而抑制DNA的合成。另外，5-FU轉(zhuǎn)化為FUTP并整合至RNA分子，從而破壞RNA功能。
毒理研究：
急性毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示，小鼠的LD50為441-551mg/kg，Beagle犬的LD50為53mg/kg。長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示：本品對(duì)SD大鼠、Beagle犬連續(xù)口服給藥13-52周，主要毒性作用靶器官是骨髓造血干細(xì)胞。

藥物過(guò)量：
一旦發(fā)生藥物過(guò)量，應(yīng)密切監(jiān)控，并進(jìn)行支持、對(duì)癥治療。

臨床試驗(yàn)：
一、國(guó)外臨床試驗(yàn)：
⑴聯(lián)合治療：
SPIRITS試驗(yàn)：在一項(xiàng)以305例日本晚期胃癌患者為對(duì)象，比較替吉奧膠囊單藥(以下簡(jiǎn)稱單藥組，連續(xù)28天口服替吉奧膠囊40~60mg/次，每日2次，每6周重復(fù))和替吉奧膠囊聯(lián)合順鉑治療(以下簡(jiǎn)稱聯(lián)合治療組，連續(xù)21天口服替吉奧膠囊40~60mg/次，每日2次，第8天給予順鉑60mg/m2，每5周重復(fù))的多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，主要終點(diǎn)指標(biāo)為總生存期(OS)，次要指標(biāo)為無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)和腫瘤緩解率。兩組的患者基線特征是均衡可比。在分析的298例患者中，聯(lián)合治療組(148例)和單藥組(150例)中位生存時(shí)間分別為13個(gè)月和11個(gè)月，組間總生存期Hazard比為0.77(95％置信區(qū)間0.61-0.98，Log-rank檢驗(yàn)p＝0.04)，與單藥組相比，聯(lián)合治療可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)約23％；兩組中位PFS分別為6個(gè)月和4個(gè)月，Hazard比為0.57(95％置信區(qū)間0.44-0.73，Log-rank檢驗(yàn)p＜0.0001)，與對(duì)照組相比，本品/順鉑聯(lián)合化療可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約43％。另外在193例可評(píng)價(jià)靶病灶病例中，聯(lián)合治療組和單藥組的客觀緩解率分別為54％(95％置信區(qū)間43-65%)和31%(95％置信區(qū)間23-41%；Fisher檢驗(yàn)，p＝0.002)。
(2)單藥治療：
總結(jié)口服替吉奧膠囊(每日80-150mg，按替加氟計(jì))每日2次的臨床試驗(yàn)結(jié)果，胃癌有效率為46.5％(60/129)。該結(jié)果包括在日本進(jìn)行的以消化道腫瘤為對(duì)象的本品單藥化療早II期試驗(yàn)和以胃癌為對(duì)象的2項(xiàng)晚II期臨床試驗(yàn)。各試驗(yàn)詳細(xì)情況如下。
早II期試驗(yàn)：以消化道腫瘤為對(duì)象，連續(xù)28天口服替吉奧膠囊50-75mg/次，每日2次，每6周重復(fù)，給藥2周期以上。共入選31例，可評(píng)價(jià)療效病例28例(其中復(fù)治患者9例)，客觀緩解率為53.6％(15/28、90%置信區(qū)間38.4-68.1％)。
晚II期臨床試驗(yàn)(胃癌T試驗(yàn))：以晚期胃癌患者為對(duì)象，連續(xù)28天口服替吉奧膠囊40～60mg/次，每日2次，每6周重復(fù)。共入選51例，均為可評(píng)價(jià)療效病例(包括原發(fā)病灶評(píng)價(jià)病例)，其中完全緩解1例、部分緩解24例，客觀緩解率49％(25/51、95%置信區(qū)間35.9-62.3％)。
晚II期臨床試驗(yàn)(胃癌K試驗(yàn))：以晚期胃癌患者為對(duì)象，連續(xù)28天口服替吉奧膠囊40～60mg/次，每日2次，每6周重復(fù)。共入選51例，其中可評(píng)價(jià)療效病例50例(包括原發(fā)病灶評(píng)價(jià)病例)，其中部分緩解20例，客觀緩解率40.0％(20/50、95%置信區(qū)間30.4-58.9％)。
二、國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)：
SC-101試驗(yàn)：一項(xiàng)中國(guó)15個(gè)研究中心參加的隨機(jī)對(duì)照多中心臨床研究，230例晚期胃癌患者隨機(jī)分為替吉奧膠囊（日本大鵬藥業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)）單藥組(以下簡(jiǎn)稱單藥組，80例，連續(xù)28天口服替吉奧膠囊40～60mg/次，每日2次，每6周重復(fù))、替吉奧膠囊聯(lián)合順鉑組(以下簡(jiǎn)稱聯(lián)合治療組，76例，連續(xù)21天口服替吉奧膠囊40～60mg/次，每日2次，第8天給予順鉑60mg/m2，每5周重復(fù))和氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑組(以下簡(jiǎn)稱對(duì)照組，74例，氟尿嘧啶600mg/m2/日靜脈輸注，順鉑20mg/m2/日，靜滴30分鐘，第1～5天給藥，每4周重復(fù))。所有患者均需堅(jiān)持給藥，直至腫瘤進(jìn)展或無(wú)法耐受。其中對(duì)照組治療失敗患者可繼續(xù)使用替吉奧單藥進(jìn)行二線治療。主要觀察指標(biāo)為腫瘤緩解率，次要指標(biāo)為總生存期(OS)和治療失敗時(shí)間(TTF)。三組患者的基線人口特征均衡可比。獨(dú)立療效評(píng)價(jià)委員會(huì)對(duì)影像學(xué)資料按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，在224例患者中，聯(lián)合治療組(74例)、單藥組(77例)和對(duì)照組(73例)腫瘤緩解率分別為37.8％、24.7％和19.2％，聯(lián)合治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組(CMH檢驗(yàn)，p＝0.021)；對(duì)照組治療失敗后有41例患者接受了替吉奧單藥二線治療，腫瘤緩解率為14.6％。聯(lián)合治療組、單藥組和對(duì)照組的中位OS分別為433天、267天、309天(對(duì)照組生存期含41例治療失敗后轉(zhuǎn)至替吉奧單藥二線治療病例)，聯(lián)合治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組(Log-rank檢驗(yàn)，p＝0.038)和單藥組(Log-rank檢驗(yàn)，p＜0.001)；中位TTF分別為159天、126天和85天，聯(lián)合治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組(Log-rank，p＜0.001)和單藥組(Log-rank，p＝0.008)。
一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照試驗(yàn)中，評(píng)價(jià)了替吉奧膠囊（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)）+奧沙利鉑(試驗(yàn)組)、替加氟+奧沙利鉑(對(duì)照組)和替吉奧膠囊單藥(單藥組)治療晚期胃癌的有效性和安全性。試驗(yàn)組111例患者給替吉奧膠囊80mg/m2/d，分兩次口服，第1天至第14天餐后服用，其后停藥14天為一個(gè)療程；單藥組34例患者給替吉奧膠囊80mg/m2/d，分兩次口服，第1天至第28天餐后服用，其后停藥14天為一個(gè)療程；對(duì)照組107例患者給替加氟片800mg/m2/d，分三次口服，第1天至第14天餐后服用，其后停藥14天為一個(gè)療程。結(jié)果如下：
替吉奧膠囊+奧沙利鉑聯(lián)合用藥試驗(yàn)組111例患者用藥二周期后療效情況：CR6例、PR21例、SD58例和PD26例，有效率24.33%、臨床受益率76.58%；106例對(duì)照組患者療效情況：CR1例、PR13例、SD59例、PD33例，有效率13.20%，臨床受益率為68.87%；兩組有效率比較試驗(yàn)組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。34例單藥組患者療效情況為：PR4例、SD15例和PD15例，有效率為11.76%，臨床受益率為55.88%。
替吉奧膠囊+奧沙利鉑聯(lián)合用藥試驗(yàn)組111例患者治療結(jié)束后療效情況：CR8例、PR19例、SD55例和PD29例，有效率24.33%、臨床受益率73.87%；106例對(duì)照組患者療效情況：CR1例、PR13例、SD50例、PD42例，有效率13.21%，臨床受益率60.38%；有效率和臨床受益率試驗(yàn)組均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。34例單藥組患者療效情況為：PR5例、SD11例和PD18例，有效率為14.71%，臨床受益率為47.06%。
因替吉奧膠囊＋奧沙利鉑聯(lián)合用藥治療晚期胃癌的臨床試驗(yàn)樣本量有限，尚待進(jìn)一步研究確證。

藥代動(dòng)力學(xué)：
1、藥代動(dòng)力學(xué)：
(1)血藥濃度：
12名癌癥患者于餐后單次口服替吉奧膠囊，劑量為32-40mg/m2，根據(jù)血藥濃度計(jì)算的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)下表：
表1藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(n=12，mean±S.D.)

給藥后72小時(shí)內(nèi)尿中各成份的累積排泄率分別為：吉美嘧啶52.8%、替加氟7.8%、奧替拉西鉀2.2%、代謝物氰尿酸11.4%、5-FU7.4%。
口服替吉奧膠囊25-200mg/人后，替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀和5-FU的AUC值和Cmax呈劑量依賴性上升。一日2次，連續(xù)28天口服本品32~40mg/m2，分別于第1、7、14、28天測(cè)定血藥濃度，結(jié)果顯示血藥濃度迅速達(dá)穩(wěn)態(tài)。此外，連續(xù)給藥后內(nèi)源性尿嘧啶迅速減少，表明吉美嘧啶對(duì)DPD的可逆性抑制作用增強(qiáng)。
(2)大鼠連續(xù)7天單用替吉奧膠囊或與其他氟嘧啶類藥物合用，與末次給藥后2小時(shí)測(cè)定血漿中5-FU的血藥濃度。結(jié)果顯示，與5-FU、替加氟、替加氟-尿嘧啶、卡莫氟、去氧氟尿苷、氟胞嘧啶合用后5-FU的濃度分別為單用本品組的4.1倍、8.1倍、2.8倍、5.7倍、6.9倍、2.3倍，從而有可能使合用組的副作用增加。
(3)腎功能正常和腎功能輕度損傷患者的AUC值如下表：
表2腎功能不同的患者口服本品后各組份的AUC值(mean±S.D.)

注：Cockcroft-Gault公式：
肌酐清除率=(140-年齡)×體重(kg)/(72×血清肌酐值(mg/dL))
(對(duì)于女性應(yīng)將上述數(shù)值×0.85)
2、蛋白結(jié)合：
體外試驗(yàn)顯示，處方中各成份及5-FU的人血清蛋白結(jié)合率分別為：替加氟49%-50%、吉美嘧啶32%-33%、奧替拉西鉀7%-10%、5-FU17%-20%。
3、代謝酶：
體外試驗(yàn)顯示，參與由替加氟轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU的酶主要是人肝微粒體細(xì)胞色素P450中的CYP2A6。
4、生物等效性：
采用LC/MS/MS法測(cè)定32例消化道腫瘤患者口服江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)替吉奧膠囊(受試制劑)或日本大鵬藥業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)的替吉奧膠囊(參比制劑)后血漿中替加氟、替加氟代謝產(chǎn)物5-FU、吉美嘧啶以及奧替拉西鉀的濃度。
32名受試者口服受試制劑和參比制劑后各成份的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)下表3：

受試制劑中替加氟、替加氟代謝物5-FU、吉美嘧啶以及奧替拉西鉀的AUC的90%置信區(qū)間在參比制劑的80%~125%之內(nèi)，Cmax在70%~143%之內(nèi)，Tmax經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)無(wú)顯著差異，兩種制劑具有生物等效性。

貯藏：
密封，25℃以下保存。

藥品有效期：
24個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：
YBH05122010

警告/警示語(yǔ)：
1.本藥僅可用于有必要使用替吉奧膠囊的腫瘤患者。患者須在具備急救設(shè)施的醫(yī)院就診、并在有豐富腫瘤化療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。在決定使用含替吉奧膠囊化療方案前，應(yīng)仔細(xì)閱讀所有合并用藥的說(shuō)明書(shū)。在化療開(kāi)始前，須向患者詳細(xì)解釋療效及風(fēng)險(xiǎn)，并取得患者本人或其監(jiān)護(hù)人的知情同意。2.與傳統(tǒng)的口服氟尿嘧啶類藥物不同，替吉奧膠囊的劑量限制毒性(DLT)是骨髓抑制(詳見(jiàn)【不良反應(yīng)】)，須經(jīng)常進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，并嚴(yán)密觀察檢查結(jié)果。3.本藥有可能導(dǎo)致嚴(yán)重肝功能異常，如暴發(fā)性肝炎，須定期檢查肝功能并嚴(yán)密觀察，以便盡早發(fā)現(xiàn)肝功能異常。若發(fā)現(xiàn)早期肝功能異常或乏力伴隨食欲減退等癥狀，須嚴(yán)密觀察。若發(fā)現(xiàn)黃疸(鞏膜黃染)，須立即停藥，并采取相應(yīng)措施。4.本藥不得與其它氟尿嘧啶類抗腫瘤藥、含氟尿嘧啶類藥物的化療方案[如亞葉酸鈣/替加氟-尿嘧啶(UFT)聯(lián)合化療]、抗真菌藥氟胞嘧啶等合用，可能導(dǎo)致嚴(yán)重造血功能障礙等不良反應(yīng)(見(jiàn)【藥物相互作用】)。5.本藥不得與索利夫定或溴夫定等抗病毒藥合用，可能導(dǎo)致嚴(yán)重造血功能障礙等不良反應(yīng)，部分患者可危及生命(詳見(jiàn)【藥物相互作用】)。6.使用本藥前須仔細(xì)閱讀本說(shuō)明書(shū)并嚴(yán)格遵守【用法用量】的規(guī)定。

說(shuō)明書(shū)修訂日期：
2010-08-31